jueves, 4 de diciembre de 2008

ENFERMEDADES METABOLICAS BIOQUIMICAMENTE

ENFERMEDADES METABOLICAS BIOQUIMICAMENTE


INTRODUCCIÓN
La razón del presente trabajo es básicamente la misma de cualquier proyecto de investigación: proporcionar información en conjunto, actualizada, de conocimientos relacionados con la bioquímica para enriquecer el estudio, así como facilitarlo, ampliarlo, divulgarlo a un público extenso y, sobre todo, a un público especializado e interesado en los temas que se presentan. Con esto, se pretende proporcionar y explicar los datos necesarios con esta enfermedad, así como facilitar su comprensión desde el punto de vista de la bioquímica y ampliar el panorama acerca de los propios padecimientos.
Los datos obtenidos y expuestos en el presente, cuentan con el respaldo de la investigación fundamentada.
Para poder realizar con objetividad el presente trabajo se ha requerido de un gran esfuerzo por parte de todo el grupo, al llevar a cabo una investigación extensa, así como una alta preparación, en temas de bioquímica. Sin embargo, por la forma sencilla de exponer los temas, para su comprensión, a pesar de ser necesario un conocimiento básico de la materia, no se requiere de grandes habilidades para entender el texto con los fundamentos de la bioquímica humana. Los temas que se presentan forman parte de un amplio campo de estudio, debido al objetivo principal de exponer la parte clínica, y práctica, de las anormalidades metabólicas. Por lo tanto, la presentación de cada tema incluye las diversas enfermedades producidas, así como las distintas características de cada una de ellas.
El suministro de esta información es imprescindible para el análisis detallado y objetivo. Para aprovecharlo no sólo basta con leerlo y obtener de él los datos necesarios, sino también editarlo, agregarle temas de investigación fundamentados y relacionados por completo con el objetivo mismo del proyecto.
En pocas décadas hemos transitado desde tratamientos tradicionales, acreditados a lo largo de muchos años, a los basados en el perfeccionamiento de remedios empíricos y, más recientemente, a los de diseño, acordes con el conocimiento profundo de la disfunción. De la reacción ante la enfermedad a la capacidad de predicción y, lo que es la gran victoria no sólo en medicina, la prevención. El simultáneo desarrollo de la física y la posibilidad de «visualizar » el organismo sin los efectos tóxicos de los rayos X, los grandes iniciadores de la prospección diagnóstica exterior, ha permitido avances espectaculares en la eficacia quirúrgica y la concreción de anomalías.
Al descifrarse el lenguaje de la vida no sólo se han abierto inmensas expectativas en favor de la homeostasis y la salud sino que se ha reforzado la autoestima de la especie humana, la única que es capaz de escapar por su distintiva facultad creadora, intelectual a la lógica, general y estricta, de la complementariedad de formas en el espacio. Formas «químicas», según las características del entorno, cuya alteración afecta en mayor o menor grado las reacciones metabólicas y los reguladores, activadores, inhibidores, cofactores de los que depende el ritmo fisiológico.
Luchar contra el flagelo de la pobreza, la enfermedad y la discriminación no es una misión que corresponda a unos cuantos «utópicos», sino una exigencia ética de quienes pensamos que no podemos dejar a nuestros descendientes un planeta en crisis, donde se invierten fabulosas cantidades cada día en armamentos y se concentra la riqueza y el disfrute de bienes materiales en un 18% de sus habitantes. En donde nos preparamos para la guerra y no para la paz.
Para el exterminio y no para la defensa dela vida.
Los derechos humanos son indivisibles, pero hay uno, el derecho a la vida, del que depende el ejercicio de todos los demás. La primera prioridad es la vida.
La vida de cada ser humano, único, ese misterio. Y es en la vida y en gozar de buena salud en lo que debe concentrarse una gobernación eficiente. Este compromiso con la vida y la salud debe mantenerse sin desmayo. Sin dejarnos distraer, es apremiante que reivindiquemos la igual dignidad de todas las personas y, en particular, de los más vulnerables. De los enfermos. Que recordemos que todas las vidas valen lo mismo. Y todas las muertes.
Ciencia para la sociedad. Conocimientos para aliviar o evitar enfermedades. Contribuir al acervo del conocimiento es la gran misión de las universidades y de los centros de investigación, de los hospitales, de la comunidad científica en general. Saber para mitigar el sufrimiento humano. Para prevenirlo. Siendo conscientes de que, cuando se evita algo, los beneficios que tanto mejoran la calidad de vida son «invisibles». Y «ojos que no ven, corazón que no siente». Sabemos bien, desde que se puso en marcha el Plan Nacional de Prevención de la Subnormalidad la importancia de que todos, los gobernantes y los ciudadanos, sean capaces como decía el Profesor Lawn, Premio Nobel de la Paz de 1985 de «ver los invisibles para hacer los imposibles.
Es en este marco de exigencias éticas que se publica esta recopilación de enfermedades causadas por alteraciones metabólicas, congénitas o adquiridas. Disfunciones de la importancia de la diabetes, osteoporosis, enzimopatías perinatales, receptorpatías, errores genéticos, alteraciones en el desarrollo postnatal del cerebro, patología molecular de los sistemas de señalización, etc. Tenemos la seguridad de que esta publicación, dada la singular competencia y experiencia de los distintos autores, permitirá no sólo transmitir el conocimiento que hoy tenemos de estas enfermedades sino, lo que es más importante, aguzar el ingenio para desvelar los enigmas que hoy recubren y esconden todavía las causas de muchas enfermedades, impidiendo las estrategias terapéuticas pertinentes.
Se trata de un combate sin fin pero que va permitiendo no sólo dar más años a la vida de un número progresivamente mayor de personas, sino una mayor calidad, es decir, una salud mejor. Y esta salud, física y mental, es el gran objetivo de la sociedad. Y la gran recompensa de quienes dedican a él sus esfuerzos.
El suministro de esta información es imprescindible para el análisis detallado y objetivo. Para aprovecharlo no sólo basta con leerlo y obtener de él los datos necesarios, sino también editarlo, agregarle temas de investigación fundamentados y relacionados por completo con el objetivo mismo del proyecto. Aún falta mucho por hacer, pero con la colaboración continua, por medio de la actualización pertinente y consiente de los participantes, se puede lograr un compendio extenso y bastante útil para todos los interesados en el mismo.
Se espera que, con esta herramienta electrónica producto del trabajo de los estudiantes, se brinde una fuente de información confiable e importante acerca de las enfermedades metabólicas.



CAPITULO I
PROBLEMÁTICA DE LA INVESTIGACIÓN

1.1. DEFINICIÓN DE PROBLEMA
1.1.1. Problema General:
¿Cuáles son las causas y efectos de las enfermedades metabólicas?

1.1.2. Problemas Específicos:
¿Cuál es el origen causas y efectos de las enfermedades metabólicas?

1.2. DEFINICIÓN DE LA INVESTIGACIÓN:
1.2.1. Objetivos:
1.2.1.1. Objetivo General:
Definir los conceptos, características, causas y efectos de las enfermedades metabólicas, donde se puede decir que se trata de aquellas patologías causadas por anormalidades en sistemas enzimáticos implicados en el metabolismo intermediario.
Las anormalidades pueden ser congénitas o adquiridas. Las congénitas son producidas por alteraciones genéticas que van a dar lugar a enzimas defectuosas (errores congénitos del metabolismo), mientras que las adquiridas son debidas a enfermedades de órganos endocrinos o al fallo de órganos metabólicamente activos. En las enfermedades metabólicas hereditarias el diagnóstico precoz es importante para conseguir un tratamiento efectivo.


1.2.1.2. Objetivos Específicos:
· Analizar las causas y efectos.
· Determinar cuales son los factores internos y externos de esta enfermedad.
· Indagar los casos, sobre este tema.
· Establecer las soluciones y recomendaciones contra estas enfermedades.

1.3. Justificación de la Investigación:
Muchos estudiosos dicen que las enfermedades metabólicas pueden ser tan mortíferas como la diabetes cuando esta es severa el enfermo afectado por la enfermedad presenta sed intensa, con poliuria, polifagia, pérdida de peso y en situaciones extremas cetoacidosis o coma hiperosmolar no cetósico, que de no tratarse de manera adecuada conduce con certeza al estupor, al coma y a la muerte. En general, en la mayoría de formas de presentación la diabetes no da síntomas o éstos son poco severos como para llamar la atención del enfermo y que éste acuda al médico. En consecuencia, muy a menudo la diabetes mellitus se diagnostica en un análisis biológico de rutina o bien cuando el enfermo presenta una complicación de la enfermedad, sea una retinopatía diabética, una neuropatía, una complicación vascular o una insuficiencia renal. En algunos casos la enfermedad aparece durante un período concreto de tiempo y luego remite como sucede en pacientes tratados con esteroides o durante la gestación.


CAPITULO II
MARCO TEORICO DE LA INVESTIGACIÓN

2.1. Definición:
Es una anormalidad que se presenta en el proceso de degradación de los alimentos que realiza nuestro organismo y que es un conjunto de reacciones bioquímicas. Nuestras enzimas están codificadas dentro de nuestro ADN, cuando una de esas enzimas no funciona, esa reacción dentro de nuestro organismo no ocurre, entonces tenemos un problema que puede ser menor o mayor, como ser diabético, no tener la hormona que regula el azúcar circulante en la sangre, por lo tanto la sangre tiene un contenido de azúcar muy grande, que altera todo el organismo.
Las enfermedades metabólicas se caracterizan por alterar esta regulación de una reacción química codificada genéticamente. ¿Cuándo aparece? puede aparecer por dos motivos, uno por algún error en la síntesis del patrimonio genético durante nuestro desarrollo embrionario o porque sencillamente lo heredamos de alguno de nuestros padres, que también tenían errores, razón por la que muchas de estas enfermedades metabólicas son llamadas también enfermedades hereditarias.
El Metabolismo
Metabolismo, es el conjunto de reacciones químicas que tienen lugar dentro de las células de los organismos vivos, por medio de las cuales transforman energía, conservan su identidad y se reproducen.
Los procesos vitales del individuo: nutrición, crecimiento y reproducción, dependen de la realización simultánea de centenares de reacciones metabólicas reguladas con absoluta precisión desde el nacimiento y la maduración hasta la muerte.
Las células tienen una serie de enzimas o catalizadores específicos (son capaces de acelerar la velocidad de reacción sin ser consumidas en el proceso), que se encargan de activar, controlar y terminar todas estas reacciones, cada una de las cuales está a su vez coordinada con muchas otras que se producen en todo el organismo.
Regulación del Metabolismo
El hecho de que células y tejidos mantengan el equilibrio dinámico durante la vida del organismo demuestra con claridad que los procesos metabólicos están sujetos a un control exacto. Células y tejidos mueren continuamente, pero el metabolismo aporta, en un equilibrio casi perfecto, todos los ingredientes químicos necesarios para reponer y crear células y productos celulares nuevos.
La precisión impide que las reacciones se produzcan de forma indiscriminada dentro de las células, donde hay un continuo fluir de compuestos químicos muy diversos. Cantidades mínimas de una enzima pueden inducir cambios profundos en el metabolismo celular.
El metabolismo está también regulado por el sistema nervioso, el páncreas, la glándula pituitaria y las glándulas suprarrenales. Las hormonas que se vierten en el torrente sanguíneo, alcanzan los tejidos y en muchos casos modifican la permeabilidad de las membranas celulares; alteran de ese modo las cantidades de sustancias que entran en las células y salen de ellas.
Alteración del Metabolismo
Un defecto en la actividad de una enzima o de un proceso de transporte, tendrá como resultado un bloqueo en el flujo de metabolitos. En consecuencia, hay productos celulares que dejan de sintetizarse o catabolizarse, de modo que se acumula una cantidad excesiva de otro producto metabólico que lesiona los tejidos, o impide que ciertos materiales intracelulares atraviesen la membrana celular.
Cuando el proceso metabólico es anormal, se dice que hay una Enfermedad Metabólica. Los trastornos metabólicos se refieren a una serie de alteraciones en:
· los procesos bioquímicos
· el funcionamiento de procesos energéticos,
· el aprovechamiento de nutrientes tales como vitaminas o minerales y
· la eliminación de sustancias tóxicas para el organismo.
La mayoría de los trastornos metabólicos tienen consecuencias sistémicas importantes.
Esta enfermedad puede ser congénita (que se nace con ella) o adquirida por causa de alguna enfermedad endócrina (causada por problemas hormonales) o por la falla de algún órgano importante como por ejemplo, el hígado.
Manifestaciones
La falta de síntesis de proteínas o enzimas, el déficit para incorporar nutrientes y vitaminas y la acumulación de productos de desecho (metabolitos) se traduce generalmente en manifestaciones tempranas, ya sea desde el momento del parto, o durante los primeros tres meses de vida del bebé y hasta el cambio de alimentación.
En el momento del nacimiento, el bebé puede aparecer activo, despierto y saludable. Sin embargo en el curso de las primeras horas, días o semanas, se presentan algunos síntomas que muestran que el bebé tiene algún problema no específico. En algunos casos hay una disminución gradual de la salud del bebé, en otros, el problema aparece súbitamente y en forma aguda poniendo en peligro su vida.
Entre los signos más comunes y que orientan a la preocupación por realizar el diagnóstico, podemos señalar los siguientes:
· Hipotonía y letargia (bajo tono muscular y poco movimiento en general).
· Irritabilidad (al ser tocados, cargados o frente a estímulos acústicos o visuales).
· Coloración extraña (muy amarillos, rojos o azulados).
· Olor especial en la orina:
1. Olor a pies sudados= aciduria glutárica tipo 1 y academia isovalérica
2. Olor a pescado= trimetilaminuria
3. Olor a jarabe de maple= enfermedad de orina de jarabe de maple
4. Olor a calabaza cocida= tirosinemia tipo 1
5. Olor a rancio o a ratón mojado= fenilcetonuria
6. Olor a manzana= cetósis
· Alteración de los reflejos.
· Dificultad para ser alimentados, rechazo a los alimentos o vómitos continuos.
· Convulsiones o crisis frecuentes
· Cambios bruscos de humor.
· Autoagresión extrema.
· Predisposición a infecciones (citomegalovirus).
· Alteración severa del ciclo de sueño-vigilia.
· Pérdida de peso.
· Malformaciones óseas, faciales o corporales en general.
Todos estos síntomas deben ser tenidos en cuenta, más aún si en el contexto global del niño encontramos:
1. Historia familiar de trastornos del desarrollo, prematurez o muerte neonatal.
2. Consanguinidad entre los padres.
3. Madre diabética o con alguna alteración del metabolismo o el funcionamiento hormonal.
4. Retraso o trastorno en el desarrollo psicomotor.
5. Aparición de síntomas con el cambio de alimentación.
6. Características faciales anormales que indican el acúmulo de alguna sustancia que no puede ser metabolizada.
Diagnóstico
Pueden tener secuelas graves e irreversibles si no se diagnostican rápidamente. El diagnóstico se basa en: los resultados de los análisis, el examen físico y la historia familiar (factores genéticos). La historia clínica de los padres y de los familiares cercanos puede ser de gran ayuda para prevenir secuelas catastróficas aunque en muchas ocasiones sea el primer caso en la familia.
El Desorden
El término metabolismo hace referencia al conjunto de procesos que mantienen en buen estado al cuerpo, incluyendo la transformación de grasa y azúcar en energía. Las personas con lipodistrofia se ven generalmente afectadas por desórdenes metabólicos, como niveles aumentados de grasas (o lípidos) en su sangre. Sin embargo, aún no está clara la relación entre los cambios de grasa corporal y estos desórdenes metabólicos. Algunos ejemplos incluyen altos niveles de grasas en sangre llamados triglicéridos o colesterol; azúcar alta en la sangre; diabetes (incapacidad en el uso del azúcar); resistencia a la insulina (incapacidad de responder a la insulina, necesaria para procesar el azúcar); elevación de enzimas hepáticas.

Tratamiento
El tratamiento en general es de regla frente a la sospecha de enfermedad metabólica. Se debe colocar un catéter venoso central, suprimir el catabolismo endógeno para detener la producción de metabolitos tóxicos y estimular la eliminación de metabolitos por vía extrarrenal, por ejemplo, administrando carnitina o benzoato de sodio.
Es necesario evitar la hipovolemia y la deficiencia prerrenal causada por los vómitos explosivos y la deshidratación secundaria. Se debe promover la diuresis y corregir la acidosis, pero sólo parcialmente, porque la acumulación de los metabolitos tóxicos produce edema cerebral y, si se corrige con bicarbonato de sodio, éste arrastra agua hacia el interior de la célula, profundizando el edema e, incluso, provocando la muerte. Además, una leve acidosis induce la hiperventilación, que es parte del tratamiento del edema cerebral. Es importante buscar infecciones, que se presentan con más frecuencia en estos cuadros, y aportar una cantidad suficiente de calorías, para frenar el catabolismo. La mayoría de las enfermedades metabólicas son aminoacidopatías, es decir, alteraciones del metabolismo de las proteínas; por lo tanto, cuando se sospecha una enfermedad metabólica, se debe suspender la ingesta de proteínas y administrar glucosa y lípidos en altas dosis, ojalá mediante la nutrición enteral, porque ésta permite aportar mayor cantidad de estos nutrientes; además, así se va preparando la vía para usar una fórmula especial, cuando se llegue al diagnóstico.
En cuanto al uso de cofactores, estas enfermedades son las únicas que responden a dichas suplementaciones.
La exsanguineotransfusión no sirve en la práctica, porque habría que recambiar 1,5 a 4 volemias cada 4 a 6 horas para eliminar realmente los metabolitos tóxicos que se producen en estas enfermedades; en la práctica, no se dispone de esa cantidad de sangre, de manera que el efecto es transitorio.


2.2. Diabetes Mellitus:
Definición y Clasificación
La diabetes mellitus es una enfermedad crónica que afecta a la estructura de los tejidos, en especial la vascular, la renal y la retiniana, como consecuencia de un déficit parcial o total de la función de las células beta pancreáticas productoras de insulina, que provoca hiperglicemia. Se trata de una enfermedad prevalente que afecta en algunos países cerca del 20 por ciento de la población general.
La diabetes mellitus puede o no dar síntomas. Su presencia está relacionada con el grado de hiperglicemia. Cuando esta es severa el enfermo afectado por la enfermedad presenta sed intensa, con poliuria, polifagia, pérdida de peso y en situaciones extremas cetoacidosis o coma hiperosmolar no cetósico, que de no tratarse de manera adecuada conduce con certeza al estupor, al coma y a la muerte. En general, en la mayoría de formas de presentación la diabetes no da síntomas o éstos son poco severos como para llamar la atención del enfermo y que éste acuda al médico. En consecuencia, muy a menudo la diabetes mellitus se diagnostica en un análisis biológico de rutina o bien cuando el enfermo presenta una complicación de la enfermedad, sea una retinopatía diabética, una neuropatía, una complicación vascular o una insuficiencia renal. En algunos casos la enfermedad aparece durante un período concreto de tiempo y luego remite como sucede en pacientes tratados con esteroides o durante la gestación.


En función de los conocimientos que disponemos sobre la etiopatogenia de la enfermedad podemos clasificar esta de acuerdo a la tabla 1 (2).
Diabetes Gestacional
La diabetes mellitus tipo 1 es debida a una destrucción amplia de la población de células beta de los islotes pancreáticos. La causa primera que provoca esta forma de diabetes es desconocida. Se sospecha de un factor desencadenante ambiental que, en un territorio genético de predisposición, provocaría una respuesta autoinmune que sería el mediador de la destrucción de las células productoras de insulina. Este proceso de actividad autoinmune puede detectarse años antes de la aparición de la enfermedad por la presencia en el suero de los pacientes que van a sufrirla de anticuerpos contra la decarboxilasa del ácido glutámico (Ab GAD), la insulina (Ab IAA) y tirosin-fosfatasas (Ab IA2) que reflejan la actividad autoinmune que conlleva a la destrucción del islote pancreático.
Las personas que sufren de diabetes a los que detectamos anticuerpos contra los péptidos antes señalados decimos que padecen diabetes tipo 1A, para diferenciarlos de aquellas que también sufren una diabetes insulinopénica sin autoinmunidad (diabetes tipo 1 B) (3,4).
La diabetes tipo 1 A muestra una estrecha asociación con haplotipos específicos de los locus DQ-A y DQ-B del complejo de antígenos de histocompatibilidad de clase II (HLA). El proceso que lleva a la insulinopenia total varía de unos individuos a otros. En los niños y adolescentes acostumbra a ser muy rápido lo cual exige un tratamiento inmediato con insulina. En cambio, en los adultos el proceso puede ser más lento, y en algunos casos los pacientes afectos pueden responder con normoglicemia sólo frente a las medidas dietéticas.
Esta forma de presentación de la enfermedad recibe el nombre de LADA (Late autoinmune diabetes). En un porcentaje importante de pacientes la diabetes mellitus autoinmune se asocia a otras enfermedades que tienen este desencadenante común como la enfermedad de Graves, la tiroiditis autoinmune, el Addison, la celiaquía, el lupus, etc. (5-9).
La diabetes tipo 1 B o idiopática, no deja de ser una definición por exclusión.
Se trata de aquellos pacientes que sufren de diabetes mellitus tipo 1 sin marcadores de autoinmunidad y con una evolución clínica de la enfermedad más lenta que la diabetes mellitus tipo 1 A por lo que refiere a la pérdida progresiva de la función de las células.
La diabetes mellitus tipo 1 tiene una incidencia anual de 10 nuevos casos diagnosticados por cien mil habitantes. Se diagnostica a edades tempranas de la vida, siendo su incidencia máxima en el período puberal.


La diabetes mellitus tipo 2 es la más común de los tipos de diabetes. Se caracteriza por una alteración progresiva en la función del islote pancreático en un ambiente de pérdida de sensibilidad de los tejidos periféricos a la insulina. La etiología de esta forma de diabetes no es conocida si bien se atribuye al ambiente un papel desencadenante de la enfermedad en relación especial a la ingesta calórica, al sedentarismo, y al proceso general de envejecimiento. En el momento del diagnóstico la mayoría de ellos pueden tratarse sólo con dieta y aumento de actividad física y más a medio plazo con antidiabéticos orales. El tratamiento con insulina a diferencia de lo que ocurre con la diabetes mellitus tipo 1 sólo es necesario en fases ya más avanzadas de la enfermedad. La mayoría de personas que sufren de diabetes tipo 2 son obesas y de hecho esta última enfermedad contribuye en gran manera a la aparición de la resistencia a la insulina, que es un elemento clave en el desarrollo de la enfermedad. A diferencia de la diabetes mellitus tipo 1, en sus fases iniciales la diabetes mellitus tipo 2 apenas da manifestaciones clínicas, por cuya razón la persona que la padece puede estar largo tiempo sin ser diagnosticada y, a menudo, en algunas ocasiones el diagnóstico se establece cuando se detecta alguna complicación que si da clínica, como por ejemplo la enfermedad cardiovascular, la retinopatía diabética y otras complicaciones.
El riesgo de padecer diabetes mellitus tipo 2 aumenta con la edad, la obesidad y la vida sedentaria. Asimismo existe una importante carga hereditaria si bien no existe una herencia autosómica dominante. Las personas que la padecen acostumbran a tener antecedentes familiares de la propia diabetes tipo 2 o de enfermedades que se le asocian como la propia obesidad, la hipertensión arterial o la dislipemia y mujeres con historia de diabetes gestacional. La prevalencia de diabetes mellitus tipo 2 en España varía de unos estudios a otros, entre un 6 a un 10 por cien entre la población general de más de 20 años.
Los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que no son obesos deben ser objeto de especial atención. Se puede tratar de pacientes con anticuerpos antiislote circulante o contra péptidos del islote, ya hemos referido los Ab GAD, Ab insulina y Ab IA-2. En tal caso estamos frente a una diabetes de características muy similares a la diabetes mellitus tipo 1, tanto por su etiopatogenia como por su fisopatología, y que puede requerir como en el caso de la diabetes mellitus tipo 2 tratamientos con insulina.
Historia Natural de la Enfermedad
La diabetes mellitus es una enfermedad que empieza años antes que aparezcan sus síntomas. En un determinado sustrato genético aún no bien conocido, desencadenantes diversos son capaces de generar una respuesta autoinmune contra la morfología del islote, en especial sobre la población de células β pancreáticas.
En un primer momento esta agresión genera una destrucción parcial que no compromete la homeostasis del metabolismo y sólo comporta la presencia de autoanticuerpos contra proteínas del islote pancreático. Más adelante, incluso tras varios años, un segundo brote de autoinmunidad o una agresión mantenida supone la pérdida de masa celular en una cantidad que si bien no supone una insulinopenia que genere trastornos clínicos si que puede provocar trastornos metabólicos menos graves, tales como una intolerancia hidrocarbonada a la sobrecarga oral con glucosa o la perdida de la pulsatilidad o de la fase rápida tras estímulo en la secreción de insulina. En poco tiempo esta pérdida de masa celular se agrava y la capacidad funcional del islote es insuficiente para mantener un adecuado metabolismo de los principios inmediatos y ya aparecen síntomas claros de diabetes mellitus tipo 1. De no mediar intervención terapéutica esta insulinopenia va a provocar acidosis y deshidratación con estupor, coma y shock que conduce a la muerte del paciente.
El desarrollo de la historia natural de la enfermedad diabética sufrió un cambio importante tras el descubrimiento de la insulina y su aplicación en el tratamiento de los enfermos que sufren diabetes. Gracias a este descubrimiento la diabetes mellitus tipo 1 pasó de ser considerada una enfermedad aguda a una crónica y los pacientes mejoraron su esperanza de vida, si bien son dependientes de la administración de la hormona exógena. De ahí que la diabetes mellitus tipo 1 fuera señalada durante un tiempo como diabetes insulino-dependiente.
No obstante, lejos de las esperanzas iniciales tras el tratamiento de la diabetes con el uso de la insulina se ha observado que si bien los pacientes se encuentran libres de síntomas, con el tiempo aparecen complicaciones algunas de ellas específicas de la enfermedad tales como la retinopatía diabética, la neuropatía diabética y la nefropatía diabética. La prevalencia de estas complicaciones está muy relacionada con el grado de control metabólico obtenido. Sabemos que a mejor control metabólico menor riesgo de complicaciones específicas e incluso hoy día tenemos estrategias terapéuticas que pueden modificar la evolución natural de la retinopatía (laserterapia del fondo de ojo) y la nefropatía (tratamiento antihipertensivo especialmente inhibiendo o bloqueando el sistema reninaangiotensina).
Frente a esta historia natural muchos clínicos se preguntan sino sería más eficiente la prevención de la enfermedad que el tratamiento. No hay duda que llevan razón. Sin embargo, la prevención de la enfermedad diabética, con medidas generales que pudieran modificar la aparición de la autoinmunidad, o mediante la modulación de la actividad autoinmune o la protección de la célula β frente la apoptosis inducida, ha resultado un fracaso. Ninguno de los tratamientos aplicado, que resultaron eficientes en animales de experimentación, ha dado resultados de interés en humanos. Se ha ensayado modificar los hábitos nutricionales (excluyendo proteína bovinas en la alimentación de los recién nacidos), inducir inmunotolerancia mediante la administración precoz de insulina u otros péptidos en personas asintomáticas con marcadores de autoinmunidad, proteger la pérdida de masa celular mediante inhibidores de poli-ADP-ribosa como la nicotinamida y/o barrenderos de radicales libres y nada ha resultado exitoso. Aquellos tratamientos que podían dar buenos resultados como algunos inmunodepresores (ciclosporina,
azatioprina, algunos monoclonales) tienen un perfil de seguridad que no permite darlos en prevención de la enfermedad. Con los actuales conocimientos sólo somos capaces de prevenir las complicaciones y ello podemos hacerlo de varias maneras algunas ya señaladas, pero la más importante de todas es alcanzar un buen control metabólico de la diabetes mellitus (17-20).
Diversos autores ya habían señalado que la presentación de complicaciones no estaba relacionada ni con el diagnóstico ni con el tiempo de evolución de la enfermedad. Había datos que sugerían que la aparición de complicaciones estaba relacionado con las glucosurias, las glicemias basales y los perfiles glicémicos.
El descubrimiento que el análisis del grado de glicosilación de una proteína renovable como la hemoglobina permitió disponer de un indicador del grado de control metabólico de los pacientes con diabetes. Asimismo facilitó el diseño del primer estudio prospectivo de calidad donde se investigó el grado de control metabólico medido por la hemoglobina glicada en dos cohortes de pacientes, unos con control metabólico convencional y otro con tratamiento intensificado con dosis múltiples de insulina o infusores de la hormona. Se suponía y, así se observó, que el grupo con tratamiento convencional tenía una hemoglobina
glicada más alta que el grupo con tratamiento intensivo, lo cual era indicador de un peor control metabólico.
Causas
En la diabetes tipo I la causa parece estar asociada a factores genéticos, autoinmunes y medioambientales, que llevan a una destrucción de las células pancreáticas que producen la insulina.
En el caso de la Diabetes tipo II, entre los factores de riesgo que predisponen a su desarrollo destacan la obesidad, el envejecimiento y una historia familiar de diabetes, además de la hipertensión arterial y la hiperlipidemia. La diabetes no insulino-dependiente progresa despacio durante la tercera, cuarta y quinta décadas de la vida y tiende a asociarse con un incremento del peso corporal. Como consecuencia de ello, más del 80% de los diabéticos tipo II tiene sobrepeso o son obesos
Diagnóstico
La diabetes mellitus tipo 1 se diagnostica por su clínica. Se trata de personas jóvenes que manifiestan sensación de cansancio, con pérdida de peso, poliuria, polidipsia y sin pérdida de apetito. Esta clínica les induce a consultar al médico que confirma el diagnóstico de diabetes con la determinación de una glicemia en sangre venosa casual —es decir en cualquier momento del día igual o superior a 200 mg/ml (11,1 mmol/L)— o en ayunas igual o superior a 126 mg/dl (7,0 mmol/L). Para definir que se trata de una diabetes mellitus tipo 1 es necesario practicar una cetonemia o una cetonuria, que será un indicador del aumento de la concentración plasmática de -hidroxibutirato y acetoacetato. Si la cetonuria es positiva junto el valor de glicemia elevado y la clínica manifiesta, podemos asegurar el diagnóstico de la enfermedad y con ello iniciar sin más premuras el tratamiento.
De no hacerlo y posponerlo hasta tener realizados estudios de autoinmunidad o hormonales se corre el riesgo de que la disfunción metabólica por falta de insulina progrese y el paciente entre en cetoacidosis, episodio que puede comprometer la vida del enfermo. No obstante, una vez iniciado el tratamiento debería etiquetarse la diabetes mellitus tipo 1 de acuerdo con la clasificación establecida, es decir, deberíamos evidenciar la presencia o no de marcadores de autoinmunidad. En la práctica clínica sólo se acostumbran a realizar estudios de anticuerpos en suero y, en especial aquellos anticuerpos que reaccionan frente a la insulina (Ab IAA), frente la decarboxilasa del ácido glutámico (Ab GAD) y frente a las tirosin-fosfatasa (Ab IA2). Asimismo se debería practicar una prueba de función pancreática para conocer qué grado de función pancreática se mantiene y ello debería hacerse con la administración de 1 mg. de glucagon endovenoso y a la determinación del Péptido C (el mejor marcador de insulina endógena) en situación basal y a los 6 minutos del estímulo hormonal. Además sería recomendable investigar desde el inicio de la enfermedad la presencia de otras enfermedades asociadas (12,13).
La diabetes mellitus tipo 1 A se asocia a otras enfermedades autoinmunes (la enfermedad de Graves y la tiroiditis autoinmnune, la celiaquía, el Addison, el vitíligo, la anemia perniciosa). Es por ello que resulta necesario, en el momento del diagnóstico, explorar la presencia de anticuerpos antitiroidales para descartar una tiroidopatía autoinmune, antimucosa gástrica para descartar una anemia perniciosa, antiadrenales para hacerlo con la enfermedad de Addison entre otros.
Tampoco debería olvidarse el estudio del patrón lipídico en base al elevado riesgo cardiovascular que presentan las personas que sufren diabetes (14-16).
Una vez diagnosticado el paciente y tratado, se prestará especial atención para prevenir y detectar precozmente cualquier complicación que en el transcurso de la historia natural de la enfermedad diabética pueda surgir, tanto complicaciones agudas como la cetoacidosis y el coma hipoglicémico, como crónicas, sea la retinopatía diabética, la neuropatía periférica o vegetativa, la nefropatía o la enfermedad cardio-vascular. Para ello deberán practicarse exámenes periódicos de fondo de ojo, de función renal con estudio de microalbuminuria, exploración de pulsos y sensibilidades en extremidades inferiores y análisis de registros cardiovasculares (ECG, doppler, MAPA).
Tratamiento
La diabetes mellitus tipo 1 es una enfermedad con un déficit casi total de secreción de insulina tanto en condiciones basales como postprandiales. Por consiguiente el tratamiento base de esta forma de diabetes es la administración exógena de insulina. De no hacerlo se compromete la vida del paciente. Sentada esta premisa debemos manifestar que el tratamiento es mucho más complejo que la simple administración de insulina ya que se requieren otras medidas necesarias para lograr el objetivo de alcanzar un buen control metabólico y con ello prevenir en lo posible las complicaciones crónicas.
La dieta fue durante años el único tratamiento eficaz para prolongar la vida de las personas que sufrían de la hoy llamada diabetes mellitus tipo 1. Las dietas que se prescribían tenían escasa cantidad de hidratos de carbono y en su lugar aportaban una cantidad importante de grasas. Tras el uso terapéutico de insulina se han sugerido otras pautas nutricionales con las siguientes premisas: a) mantener una aporte de hidratos de carbono superior como mínimo al 50%, es decir muy parecido al sugerido para la población general. b) reducir el aporte de hidratos de carbono de absorción rápida y sustituirlos por hidratos de carbono complejos con fibra. c) mantener un aporte de grasas y proteínas similar al recomendado para la población general haciendo especial énfasis en la reducción del aporte calórico de grasas saturadas. d) distribuir los hidratos de carbono a lo largo de un mínimo de tres ingestas al día, recomendando en determinados pacientes la toma de un suplemento a media mañana, la merienda o una colación antes de acostarse. e) diseñar una dieta que facilite una integración plena a la vida social y laboral.
El segundo punto clave del tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 es la prescripción de una buena dosis de educación diabetológica que permita realizar correctamente la dieta, adecuarla a distintos estilos de vida, a la actividad laboral, a la aparición de enfermedades intercurrentes, al ejercicio físico y a los viajes a otras culturas. Además esta educación terapéutica debe permitir no sólo a que el paciente se autoadministre la insulina sino que a modifique su dosis en función de los valores de glicemia capilar que obtenga tanto en situaciones basales como postprandiales. Por otra parte debe permitir al paciente resolver los episodios de hipoglicemia mediante la administración de bebidas azucaradas y debe instruir a familiares y amigos, a la administración de glucagon para resolver la hipoglicemia en caso de que a consecuencia de esta el enfermo pierda el conocimiento y adaptar la pauta a situaciones mayor o menor demanda sea el ejercicio físico, sea un síndrome febril o un episodio de gastroenteritis. Será también necesario enseñarlo el cuidado de sus pies con el objeto de evitar roces o rasguños que pudieran comprometer en el futuro la integridad de su pie, en caso de sufrir neuropatía y/ o vasculopatía periférica. En algunos casos la educación terapéutica debe enseñar la carga del infusor de insulina, la colocación del catéter subcutáneo, el manejo de los algoritmos de tratamiento, y la solución de pequeños problemas en el mecanismo de infusión (23-26).
El tercer pilar del tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 es la administración de insulina. Las primeras insulinas aplicadas eran extractos ácido-alcohol de páncreas de animales con posterior cristalización de los hexámeros de insulina.
Debían administrarse por inyección subcutánea o intramuscular, ya que la insulina por administración oral no tenia ningún efecto antidiabético. Las insulinas obtenidas tenían origen bovino o porcino, y su duración no iba más allá de la cuatro a seis horas. No fue hasta más tarde que se logró una insulina de más larga acción, modificando la concentración de Zinc, el pH, y añadiendo protamina.
La más conocida de estas insulinas es la neutra protamina zinc de Hagerdon, o NPH. Más adelante se modificó la insulina mediante tampones acetato y aparecieron una insulinas semilentas, lentas, y ultralentas. Todas ellas son historia a excepción de la NPH que en versión moderna sigue siendo de gran utilidad. Las insulinas de procedencia animal eran inmunogénicas y en los primeros años de su administración provocaban frecuentes reacciones alérgicas. El desarrollo de la biología molecular permitió sintetizar insulina humana a partir de bacterias y levaduras, y de esta forma se evitaron los problemas inmunogénicos y la fuente de obtención de insulina quedó asegurada al margen de cualquier enfermedad que afectara a las cabañas de cerdos o bueyes. Asimismo se garantizó la no transmisión de enfermedades de animales a la especie humana.
No obstante el perfil de las insulinas siguió siendo el mismo, es decir aquel ya descrito para las insulina procedentes de animales; una insulina regular de acción rápida (4-6 horas) y un panel de insulinas intermedias y prolongadas con una biodisponibilidad muy variable, de las cuales destaca por su eficiencia y reproductibilidad la antes referida como NPH. No obstante, el conocimiento de la biología molecular también permitió aplicar la mutagénesis dirigida y lograr análogos de insulina con un perfil de acción que permitiera mimetizar con mayor aproximación las excursiones secretoras de insulina en las personas sanas y con ello limitar en lo posible los picos de hiperglicemia. En la actualidad se disponen de análogos de insulina de acción corta y acción larga con perfiles, en la mayoría de casos, más óptimos para lograr la normoglucemia sin hipoglicemia.
Es más, hoy día están en desarrollo análogos de insulina que permiten administrarse por vía respiratoria o a través de las mucosas, con una biodisponibilidad que permite su aplicación futura a la clínica practica.
Uno de los temas de más interés en diabetes es el análisis de cuales son las mejores pautas para el tratamiento de la diabetes tipo 1. En la actualidad existe un consenso general, en el sentido que el tratamiento óptimo de esta forma de diabetes exige la administración de insulina en dosis múltiples o a través de un infusor contínuo de insulina, también llamado bomba de insulina. Entre las distintas pautas de insulina la más utilizada es aquella que aplica una insulina de acción rápida o análoga antes del desayuno, de la comida y de la cena, y una insulina de acción intermedia NPH o análoga de acción prolongada antes de acostarse. No obstante no siempre se consigue un buen control con esta pauta y hay otras alternativas que pueden ser tanto o más eficaces. Algunos pacientes responden bien a la administración de mezclas de insulinas de acción rápida e intermedia antes del desayuno y comida, con una rápida antes de la cena y una intermedia antes de acostarse. En cualquier caso el médico debe conocer bien la biodisponibilidad y los perfiles farmacocinéticos de cada una de las insulinas para indicar las más adecuadas a cada tipo de paciente en función de su fenotipo y su estilo de vida. Este tipo de tratamiento se ha simplificado mucho desde que pueden utilizarse plumas para la administración de insulina, es decir, instrumentos que contienen un reservorio de insulina, un sistema de dosificación mecánico que puede ajustarse con facilidad y agujas de pequeño calibre que duelen mucho menos.
Una alternativa a las dosis múltiples de insulina es la administración de insulina a través de infusores continuos que pueden programarse individualmente.
Este tipo de instrumentos que se aplican a través de un pequeño catéter en el tejido subcutáneo, tienen la ventaja que permiten la infusión continua de insulina (se recomienda un análogo de absorción rápida) y la administración de pulsos de insulina antes de las comidas bien sean las principales (desayuno, comida y cena) bien sean la secundarias (merienda, colaciones, snacks). Este tipo de administración puede resultar más cómoda para el paciente, en especial porque permite horarios más flexibles y en algunos casos puede permitir un mejor control sin riesgo de hipoglicemia. Su coste —sin duda alguna es superior al tratamiento optimizado con dosis múltiples (27-30).
Un comentario aparte debe dedicarse a los controles de glicemia. Desde la aparición de distintos sistema de lectura de la glicemia capilar a través de tiras reactivas colorimétricas con lector específico, la determinación de la glucosa en sangre capilar es un instrumento capital para conseguir un control óptimo. Ello exige, cualquiera que sea el sistema de administración de insulina que se emplee, la determinación de la glucosa capilar varias veces al día. Esta prueba no es incruenta, duele, y algunos pacientes no alcanzan un control óptimo de las excursiones glucémicas no tanto porque no acepten la administración de dosis múltiples o la prescripción de un infusor continuo de insulina sino porque no soportan los controles de glucemia capilar varias veces al día. Por esta razón se están desarrollando nuevos sistemas de monitorización continua de la glicemia que a la vez que mejoran el control habitual de la glucosa capilar permiten hacerlo sin dolor (31-34).
La motivación personal y el soporte del entorno son básicos para el buen tratamiento del diabético tipo 1. Los mejores resultados se alcanzan con equipos interdisciplinarios en los que participa un médico especialista, una enfermera educadora y un psicólogo especializado, y en algunos casos puede necesitarse la ayuda de una nutricionista o un entrenador físico. Todos ellos son claves para permitir que el paciente adquiera los conocimientos necesarios, para que quiera aplicarlos y lo haga sin merma de su calidad de vida. A lo largo de la historia natural de la diabetes otros especialistas van a ser necesarios: el podólogo, el nefrólogo, el oftalmólogo etc. Debe entenderse bien que la diabetes por su complejidad necesita el trabajo en equipo, asumiendo un papel responsable cada uno de los profesionales que le atiendan con un liderazgo claro de su médico especialista, que en algunos casos por la cronicidad de la enfermedad y su larga evolución se convierte en su consultor médico.
Complicaciones Agudas
La diabetes mellitus tipo 1 puede complicarse. La complicación más común es la hipoglicemia que puede deberse a una aplicación mayor de insulina que la necesaria o a la falta de ingesta, en especial de hidratos de carbono. Una insulinemia superior a la necesaria puede ser debida a cambios en la biodisponibilidad de una misma dosis de insulina, porque la inyección lo fue a mayor profundidad de la esperada o que se inyectó en una zona muy vascularizada, o en un miembro que participa en un ejercicio físico intenso. También puede deberse a errores en la dosis administrada o a la falta de precisión de algunos dispositivos que tienen un coeficiente de variación muy amplio. No obstante la mayoría de hipoglicemias son debidas a una ingesta de alimentos inferior a la programada, por inapetencia, por vómitos o por errónea proporción de hidratos de carbono en la ingesta. También es frecuente la hipoglicemia por un aumento de necesidades de nutrientes no programada o mal diseñada, por ejemplo cuando se practica ejercicio. En otros casos se trata de un simple retraso en la programación de una comida, que en lugar de efectuarse a una hora por los motivos que fuere se retrasa (35-39).
Complicaciones Crónicas
Las complicaciones crónicas de la diabetes mellitus cabe atribuirlas a la hiperglicemia crónica. Esta hiperglicemia crónica es glucotóxica para diversos tejidos, tanto por su capacidad de glicosilación no enzimática de las proteínas, como de inducir la actividad de radicales libres y contribuir con ello a la inflamación de distintas dianas moleculares. Además, en otros tejidos el exceso de glucosa sin insulina provoca un aumento en la actividad de la vía del sorbitol y el acúmulo de éste en determinadas estructuras comprometiendo su integridad.
La retinopatía acompaña a la mayoría de pacientes que sufren de diabetes mellitus tipo 1. Podríamos señalar que si un diabético tipo 1 vive el tiempo suficiente a lo largo de su biografía va a presentar en un grado mayor o menor retinopatía diabética. La retinopatía diabética se inicia por una lesión de los pericitos de los vasos capilares, que puede provocar microaneurismas, microhemorragias y exudados. De persistir esta situación el flujo sanguíneo a determinadas áreas de la retina va a quedar comprometido con lo cual van a sufrir de isquemia. Esta isquemia estimula factores de crecimiento lo que estimula la neoproliferación de diversos vasos, es lo que llamamos retinopatía proliferativa. Esta lesión ya puede comprometer la agudeza visual, pues los neovasos son frágiles, sangran con facilidad y aparecen hemorragias de vítreo que enturbian los humores y la visión se entorpece. Además los neovasos facilitan el desprendimiento de la retina y ellos mismos emiten proliferaciones que obstaculizan la visión macular (46-48).
Recomendaciones.
Sí, el Colegio Americano de Medicina del Deporte y la Asociación Americana de la Diabetes recomiendan que, por ejemplo, un diabético tipo I que presente los siguientes criterios:
- Mayor de 35 años de edad, o
- Más de 15 años de evolución, o
- Algún factor de riesgo de enfermedad cardiovascular, o
- Enfermedad microvascular (retinopatía o nefropatía, incluyendo microalbuminuria), y/ o
- Enfermedad vascular periférica, o
- Neuropatía autonómica antes de comenzar un programa de ejercicio intenso, o aunque ya lo esté haciendo, debe realizar un test de esfuerzo máximo con control del electrocardiograma y de tensión arterial porque tiene un riesgo elevado de enfermedad cardiovascular.
Recordemos que ejercicio físico intenso se considera aquél en el hay que trabajar con pulsaciones igual o superior al 70% del pulso máximo; y tratándose de ejercicio de fuerza, aquel que mueve cargas igual o superiores al 70% de la fuerza máxima para ese ejercicio.Caminar, o realizar cualquier otra actividad física que mantenga unas pulsaciones por debajo de las que acabamos de señalar no necesita una valoración médica previa pero sí una supervisión del médico.
Evitar el ejercicio durante el pico de acción de la insulina y el que necesite la participación de músculos próximos a la zona de inyección,
Tipo de Insulina
Comienzo (horas)
Pico de acción (horas)
Duración habitual del efecto (horas)
Duración habitual máxima (horas)
Regular
0.5 - 1.0
2 - 3
3 - 6
4 - 6
NPH
2 - 4
4 - 10
10 - 16
14 - 18
Lente
3 - 4
4 - 12
12 - 18
16 - 20
Ultralente
6 - 10
¿?
18 - 20
20 - 30
Tipos de insulina.

2.2.1. Diabetes tipo II
La diabetes tipo II es una compleja enfermedad metabólica de naturaleza poligénica, con un componente medio ambiental, la cual se caracteriza por una hiperglucemia resultante de una inadecuada actividad de la insulina, que se desencadena cuando la secreción de insulina por parte del páncreas no puede compensar la resistencia a la misma en los tejidos periféricos. De hecho, la resistencia la insulina es la característica fisiopatológica más importante en muchos estados prediabéticos, y es un componente clave junto con la hipertensión arterial, la hiperlipemia, la hiperglucemia, la obesidad y la diabetes tipo-II del llamado síndrome metabólico o síndrome de resistencia a la insulina. Dicha enfermedad metabólica constituye una auténtica epidemia en los albores del tercer milenio, pudiendo afectar a más del 20% de la población mundial, con el resultado clínico final de daño cardiovascular. La patogénesis de la diabetes tipo II implica, por tanto, defectos no solo en la acción periférica de la insulina sino también en la secreción de la misma por las células beta pancreáticas. Esto es debido a que la resistencia a la insulina, causa primera del proceso diabético de tipo-II, tiende a ser compensada con el aumento de la secreción de la misma por parte del páncreas endocrino (hiperinsulinemia). Una moderada hiperinsulinemia puede ser tolerada durante un tiempo limitado. Sin embargo, la hipersinsulinemia crónica contribuye directamente al fracaso de la célula beta pancreática y, consiguientemente, al desencadenamiento de la diabetes manifiesta (1).
La manipulación genética de organismos vivos ha permitido la obtención de modelos animales de diabetes tipo-II, los cuales han permitido identificar genes individuales que juegan un papel relevante en la señalización de la insulina implicada en la regulación de la homeostasia glucídica (2, 3) De entre ellos, el desarrollo de ratones carentes del receptor de insulina, de manera tejido-especifica, ha tenido una especial significatividad de cara al mejor entendimiento de la etiopatologia de la diabetes tipo-II. Dichos modelos de ratón, nos han permitido a nosotros y a otros laboratorios el establecer la acción especifica de tejido de la insulina, la contribución de los diferentes tejidos objeto de estudio a la resistencia global a la insulina in vivo y, finalmente, los mecanismos compensatorios desarrollados en cada caso (4). Además, hemos utilizado algunos modelos de ratón como fuente de líneas celulares establecidas en cultivo. Este capítulo revisa los mecanismos moleculares de acción, resistencia y sensibilidad a la insulina utilizando dichos modelos animales y celulares.


Causas
La diabetes es causada por un problema en la forma en que el cuerpo produce o utiliza la insulina. La insulina es necesaria para mover la glucosa (azúcar en la sangre) hasta las células, donde ésta se usa como fuente de energía.
Si la glucosa no entra en las células, el cuerpo no puede utilizarla para producir energía. Entonces queda demasiada glucosa en la sangre, lo que causa los síntomas de la diabetes.

Factores:
Raza/etnia (las poblaciones de afroamericanos, hispanoamericanos e indígenas americanos tienen altos índices de diabetes)
Edad superior a 45 años
Intolerancia a la glucosa identificada previamente por el médico
Presión arterial alta
Colesterol HDL de menos de 35 mg/dL o niveles de triglicéridos superiores a 250 mg/dL
Antecedentes de diabetes gestacional

Modelos celulares para el estudio de la resistencia a la insulina
Además del tejido adiposo blanco, los Mamíferos poseen tejido adiposo marrón, el cual juega un papel muy importante en el consumo energético corporal, a través de la generación de calor (termogénesis). Dicha termogénesis responde a dos estímulos fisiológicos de gran importancia, a saber: La hipotermia a través de la termogénesis inducida por el frío, y el exceso de aporte calórico corporal a través de la termogénesis inducida por la dieta. Morfológicamente, los adipocitos marrones se caracterizan por la presencia de gotas de grasa de distribución multilocular y un abundante contenido en mitocondrias (36).
La capacidad termogénica singular del tejido adiposo marrón está asociada a la expresión específica de tejido de la proteína desacoplante (UCP-1), en la cara interna de la membrana interna mitocondrial. Dicha expresión es máxima en el recién nacido de los pequeños mamíferos, los cuales desarrollan una importante termogénesis en respuesta la hipotermia postnatal (37). La función de la UCP-1 es desacoplar el gradiente electroquímico de protones generado por la cadena respiratoria mitochondrial de la síntesis de ATP, colapsar el gradiente de protones mitocondrial, y consiguientemente, la producción de calor. Además, el tejido adiposo marrón sintetiza lípidos, siendo los ácidos grasos el sustrato clave en la regulación de la capacidad termogenica del tejido (38). De esta manera, y a diferencia con el tejido adiposo blanco, el tejido adiposo marrón utiliza la reserva lípidica para activar la termogénesis en respuesta a la hipotermia y a la dieta hipercalórica, contrarrestando el frío y el sobrepeso corporal respectivamente.
Ambos estímulos llegan al tejido por vía simpática, a través de la liberación de noradrenalina. La noradrenalina, a través de los receptores betaadrenérgicos, incrementa los niveles de AMPc celular, lo cual se traduce en una activación de la triglicérido lipasa sensible a hormonas, con el resultado de un aumento de la lipólisis. Los ácidos grasos liberados actúan como sustratos de la respiración mitocondrial, activando a la UCP-1. De esta manera, la síntesis lipídica y el consumo energético están conectados y balanceados en el tejido adiposo marrón. En humanos, el tejido adiposo marrón sufre un gran desarrollo durante el periodo perinatal, al igual que en otros mamíferos. Sin embargo, en adultos dicho tejido queda restringido a pequeños reservorios diseminados entre el panículo adiposo blanco (39). En consecuencia, el papel del tejido adiposo marrón en el consumo energético es materia de controversia.

El IRS-2 media la acción de la insulina en los hepatocitos
La resistencia hepática a la insulina es una característica fisiopatológica común de los algunos modelos animales de diabetes y de la diabetes tipo II. El ratón carente de IRS-2 es un modelo singular de resistencia hepática a la insulina.
Cursa con un aumento de la producción hepática de glucosa (HGP) (22, 24) y un fracaso en el desarrollo de las células beta del páncreas por pérdida de la señalización de IGF-I (23). Sin embargo, un modelo de diabetes tan complejo hace difícil establecer con exactitud la causa primera de la misma a lo largo del desarrollo. Por ello, se hizo necesario analizar el efecto directo que la carencia de IRS-2 ejercía sobre el hígado. Recientemente, nuestro laboratorio ha generado hepatocitos neonatales carentes de IRS-2. En dicho modelo, hemos tratado de relacionar las posibles alteraciones en la señalización de la insulina con los defectos metabólicos atribuidos al modelo in vivo (14). Dichos hepatocitos crecen en un medio libre en arginina, lo cual demuestra que poseen un ciclo de la urea funcional. Además, los hepatocitos expresan albúmina, carbamil-fosfato sintetasa y citoqueratina 18 (un marcador de células epiteliales). Dichos hepatocitos son diana de la insulina, ya que expresan abundantemente el receptor de la insulina.


2.3. SÍNDROME METABÓLICO: UNA SITUACIÓN MULTIFACTORIAL (GENES Y AMBIENTE). DE LOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOS A LA PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO
Concepto. Historia breve.
El Síndrome Metabólico (SM) se caracteriza por la presencia sucesiva o simultánea en el tiempo de alguna de las siguientes alteraciones: resistencia a la insulina, hiperinsulinemia compensadora, tolerancia anómala a la glucosa o intolerancia hidrocarbonada o diabetes mellitus tipo 2 (DM 2), dislipemia aterogénica (incremento de triglicéridos plasmáticos, colesterol VLDL, partículas pequeñas de LDL y/o disminución de HDL), obesidad central o visceral, hiperuricemia, alteraciones hemorreológicas y de la fibrinolisis, disfunción endotelial y elevación de marcadores inflamatorios como la proteína C-reactiva (PCR) (figura 1). Los criterios cuali y cuantitativos para definir la presencia de SM en un individuo varían según diferentes grupos de trabajo en la comunidad científica internacional. De las definiciones más en uso (tabla 1) la propuesta por el grupo americano (ATPIII:
National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults) difiere de las otras dos (OMS/EGIR) por no incluir el binomio RI/hiperinsulinemia y además destacar la posición central de la obesidad visceral entre los demás criterios.
La AACE (American Association of Clinical Endocrinologist) (Tabla 1) establece unos nuevos criterios que podrían considerarse una combinación entre los criterios de la ATP III y la OMS. La AACE, incluye como criterio diagnóstico la sobrecarga oral de glucosa, no incluida en la ATPIII por el inconveniente que supone su realización en la práctica clínica. La gran diferencia que entre los criterios AACE y los previos es, en primer lugar, que prescinde del numero de criterios diagnósticos para poder diagnosticar el SM, y en segundo lugar, la inclusión dentro de los mismos de una serie de factores de riesgo como son la edad avanzada, la pertenencia a un grupo étnico de alto riesgo, el sedentarismo o antecedentes familiares o personales de enfermedad coronaria o DM entre otros, que aunque han demostrado gran contribución al desarrollo de SM, son imprecisos y difíciles de objetivar, con importante variabilidad entre facultativos.
Esto hace que la clasificación de la AACE, a nuestro juicio, sea poco aplicable de forma estandarizada. La diversidad de estos criterios, no homologables en todas las poblaciones, ha motivado una crítica severa del propio concepto de Síndrome Metabólico e incluso cuestionado la idoneidad de su inclusión en la terminología de la práctica clínica1. Esta propuesta iconoclasta ha sido rebatida por expertos de la Federación Internacional de Diabetes (IDF). El debate está abierto pero el concepto es, en nuestra opinión, válido para el clínico de Atención Primaria o de otras especialidades (Cardiología, Medicina Interna) por constituir una llamada de alerta sobre la coexistencia “silente” de otros trastornos diferentes al que llevó al paciente a consultarle, sea, por ejemplo, la Diabetes, la Obesidad o la Hipertensión arterial.

La IDF (Tabla 2) ha planteado nuevos criterios para el diagnóstico del SM, considerando por primera vez como requisito, la presencia de obesidad central, y utilizando como medida antropométrica principal el “perímetro de cintura, sencillo de medir en la práctica clínica aunque variable según raza y sexo. Por otro lado la SOG deja de ser un criterio necesario, a pesar de ser recomendable para un mejor estudio del sujeto, especificando asimismo una serie de criterios adicionales, que aunque no son necesarios para el diagnostico, si son interesantes para completar el estudio del individuo. Los criterios de la IDF son los primeros que incluyen el tratamiento como criterio diagnóstico. En esta definición tampoco la resistencia insulínica es un criterio fundamental. Y además, ha subrayado una serie de parámetros que parecen estar relacionados con el SM, que deberían ser incluidos en estudios de investigación para ayudar a determinar el poder predictivo del SM en el desarrollo de DM o enfermedades cardiovasculares.
La inclusión de estos factores adicionales en las investigaciones permitiría más adelante la modificación de la definición de SM y la validación de la nueva definición en diferentes grupos étnicos.
El perímetro de cintura se incluye como hemos visto en varios criterios diagnósticos de SM. Lo que está por aclarar es la diferencia que existe entre un perímetro de cintura elevado por incremento de la grasa subcutánea y el secundario a un aumento de la grasa visceral. El incremento de la grasa visceral o intrabdominal genera la liberación de gran cantidad de ácidos grasos libres al hígado a través de la circulación esplácnica, mientras que el aumento de grasa subcutánea solo libera productos de la lipólisis a la circulación sistémica, evitando efectos más directos sobre el metabolismo hepático (por ejemplo síntesis de lípidos o glucosa o secreción de proteínas protrombóticas como fibrinógeno o inhibidor del plasminógeno (-PAI-1-). A pesar de estas diferencias secundarias a la diferente distribución del tejido graso abdominal, el diagnóstico clínico actual del SM no distingue entre el aumento de grasa visceral y subcutánea.
El concepto de síndrome metabólico encuentra sus orígenes en los años 20 del siglo pasado, cuando Kylin2 describió por vez primera la frecuente asociación de factores de riesgo cardiovascular como la hipertensión arterial (HTA), hiperglucemia y la gota. En 1947 Vague constató que la distribución central del tejido adiposo podía corresponder al fenotipo de obesidad asociado a las anomalías metabólicas que se relacionan con la diabetes mellitus (DM) tipo 2 o la enfermedad cardiovascular. Posteriormente, en los años 50 Himsworthy y Welborn observaron la existencia de resistencia insulínica en cierto tipo de pacientes diabéticos, hoy llamados del tipo 2. En 1977 Hanefeld describió bajo el término de Síndrome Metabólico la coexistencia de obesidad abdominal o troncular, dislipoproteinemia, intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2, hipertensión arterial, hiperuricemia o gota, hipercoagulabilidad y defectos de la fibrinolisis, hiperandrogenismo, hígado graso, cálculos biliares, osteoporosis y elevada incidencia de enfermedad cardiovascular. Esta definición ya contempló la RI (resistencia a la insulina) como nexo fisiopatológico común de todos los componentes del complejo sindrómico. Asimismo diversos investigadores en Europa habían sugerido que la insulinorresistencia podía ser un sustrato fisiopatológico de la diabetes mellitus y su frecuente asociación a otros factores de riesgo, confiriendo alto riesgo cardiovascular. Pero fue Reaven2 quien tras introducir el concepto de resistencia a la insulina, desencadena un flujo imparable de investigaciones epidemiológicas, básicas y clínicas mundiales, de este fenómeno fisiopatológico y sus consecuencias.
Siguiendo el Consenso del Grupo de Trabajo Resistencia a la Insulina de la Sociedad Española de Diabetes (Consenso del Grupo de Trabajo Resistencia a la Insulina de la Sociedad Española de Diabetes, 2002), “la resistencia a la insulina (RI)” se define como la disminución de la capacidad de la insulina para ejercer sus acciones biológicas en tejidos diana típicos como el músculo esquelético, el hígado o el tejido adiposo. Actualmente se considera que la RI crónica o mantenida es la base común de numerosas enfermedades metabólicas y no metabólicas, como la DM tipo 2, la obesidad, la hipertensión arterial (HTA), las dislipemias o la enfermedad cardiovascular”. La RI es, quizá, el componente esencial del SM, si bien RI y SM no son equivalentes.

Epidemiología.
El estudio epidemiológico del síndrome metabólico está condicionado por la inconsistencia de su definición. Depende por tanto de la definición empleada, grupo étnico de la población estudiada, sexo y distribución por edades. Así por ejemplo, parece ocurrir con más frecuencia en afroamericanos, exicanoamericanos10, naturales de la India y chinos5, aborígenes australianos y polinesios/ micronesios.
En Estados Unidos, el estudio NHANES III13 encontró una prevalencia, siguiendo criterios ATPIII de 22,8 % entre los varones y 22,6 % entre las mujeres.
Por grupos étnicos, la prevalencia resultó de 13,9 %, 20,8 % y 24,3 % para negros, mexicano-americanos y blancos respectivamente. La diferencia entre el primer grupo y los dos últimos, resultó estadísticamente significativa. Esta diferencia podría explicarse por la separación de los dos criterios lipídicos en la
ATPIII, lo que limita el efecto de las mayores tasas de hipertensión arterial e insulinorresistencia entre los afroamericanos14. En todos los grupos la prevalencia aumentó de forma escalonada con la edad, con pico entre los 50 y 70 años para los varones y 60 a 80 años entre las mujeres.
En Europa, la prevalencia global del SM estimada por criterios de la OMS (excluyendo diabéticos) es del 23 % en varones y 12 % en mujeres, con límites del 7 al 36 % para varones según edad y del 5 al 22% en mujeres entre 40 y 55 años. Al aplicar la definición EGIR121 en individuos no diabéticos se ha obtenido en cambio una menor prevalencia, 16 % en varones y 9,7 % en mujeres, similar a la obtenida en población francesa con criterios ATPIII (17 % en varones y 10 % en mujeres)15. En España, el estudio VIVA (Variability of the Insulin with Visceral Adiposity) encontró resultados similares (OMS 19,3 %, EGIR 15,5 %).
En Segovia y sobre población rural y urbana, la prevalencia global siguiendo criterios ATPIII es del 17 %, mayor en mujeres que en varones (18,1 versus 15,7 %), y aumentando con la edad17. En la Comunidad Canaria, también con criterios ATPIII la prevalencia global ha resultado del 24,4 %18 con notable aumento de prevalencia en los grupos de edad avanzada. En efecto, en el grupo de edad de 18 a 44 años la prevalencia fue del 10,1 %, mientras que en el grupo de 45 a 74 años resultó cuatro veces superior (38,5 %). Así, estudios en población europea y norteamericana122 apuntan a una prevalencia mayor del síndrome con la edad, principalmente a partir de los 60 años, y a que tras la menopausia la prevalencia del síndrome entre las mujeres experimenta un incremento mayor y gradual hasta ser comparable a la de los varones alrededor de los 70 años de edad.
Por otra parte se han visto diferencias por sexos entre Europa y Estados Unidos.
Así, el síndrome metabólico es más frecuente en mujeres españolas respecto a las naturales de San Antonio (Estados Unidos), quizá por diferente patrón distributivo de la grasa corporal21. Desde hace pocos años se presta creciente atención a un aspecto novedoso del síndrome metabólico: la inflamación subclínica. Y se ha propuesto que el nexo de unión entre inflamación subclínica y enfermedad cardiovascular, podría ser la resistencia a la insulina y/o el síndrome metabólico.
En este sentido debemos resaltar que la proteína C-reactiva (PCR) circulante, predictora de riesgo de enfermedad cardiovascular, presenta una fuerte correlación con el número de componentes del síndrome dismetabólico (dislipemia, adiposidad, resistencia insulínica e hipertensión). Dicha asociación explicará la reducción significativa de PCR circulante en sujetos diabéticos a los que se trató con rosiglitazona (25 %), hipolipemiantes (estatinas) o estatinas en combinación con un inhibidor selectivo de la absorción de colesterol, ezetimibe Probablemente, la conclusión más notoria derivada de los hallazgos epidemiológicos es el espectacular aumento que el síndrome metabólico está teniendo en las sociedades occidentales, en paralelo con el envejecimiento de la población y la prevalencia de obesidad de tipo visceral, lo que conduce inevitablemente a una mayor incidencia de estadios prediabéticos o DM establecida y de enfermedades cardiovasculares.
Etiopatogenia.
La insulina es la hormona anabólica y anticatabólica más potente en el ser humano, con efectos sobre diversos órganos y/o tejidos: músculo, tejido adiposo o hígado. La actuación de la insulina se desencadena tras su unión al dominio extracelular de su receptor (figura 2), lo que induce en este un cambio conformacional, que permite la autofosforilación de residuos de tirosina de la subunidad beta del dominio intracitoplasmático, y la consecuente activación del receptor. El receptor activado induce un aumento de la actividad catalítica de la subunidad beta que a su vez fosforila diversos sustratos proteicos endógenos (IRS-1, IRS-2, IRS-3, IRS-4, GAB1, Shc) que actúan como proteínas de anclaje para otras proteínas y estimulan una serie de cascadas de reacciones de fosforilación y desfosforilación catalizadas por enzimas como la fosfatidilinositol quinasa, o por enzimas quinasas asociadas a microtúbulos, desencadenándose así todas las.

Funciones biológicas de la insulina: transporte de glucosa, síntesis de glucógeno, síntesis proteica y de ácidos grasos, crecimiento celular, transcripción y expresión génica (funciones tardías). Los mecanismos que conducen a la resistencia a la insulina pueden ser varios y todavía no bien conocidos. Entre las alteraciones que pueden aparecer a nivel postreceptor (más frecuentes que en el nivel de prerreceptor o de unión de la hormona con el receptor), se han encontrado defectos en la vía de transmisión de señales generadas por la unión de la insulina al receptor, antagonismo a la acción de la insulina por adipocitoquinas derivadas del tejido adiposo (TNF- α, leptina, adiponectina), antagonismo por niveles elevados de ácidos grasos no esterificados y/o ácidos grasos libres que acompañan a los estados prediabéticos, de DM tipo 2 y obesidad, interfiriendo en la captación, transporte y utilización de glucosa inducidos por insulina en músculo esquelético y cardiaco y finalmente el estrés oxidativo asociado a la disfunción endotelial que acompaña a componentes del síndrome metabólico como la DM tipo 2 o la obesidad que parece puede inhibir la señalización del receptor de insulina, reduciendo la eficacia de su acción o promoviendo o potenciando resistencia a la insulina (RI).
Estudios “in vitro” en tejidos vasculares indican así mismo que la insulina puede ser tanto protectora como perjudicial para la pared vascular. La insulina estimula la producción de óxido nítrico en la célula endotelial, lo que podría interferir con el desarrollo de aterogénesis. Estudios en ratones, “in vitro”, han mostrado que el óxido nítrico también inhibe el crecimiento y migración de células de la musculatura vascular. Y por otra parte, al inhibir la expresión de determinadas moléculas de adhesión como la VCAM-1, E-selectina e ICAM, el óxido nítrico atenuaría la reacción inflamatoria quizá por la reducción de citoquinas inflamatorias como TNF-α o la proteína de quimioatracción de monocitos así como por reducir la unión de células inflamatorias, monocitos y macrófagos a las células vasculares, y la adhesión y agregación plaquetarias.
A pesar de los efectos beneficiosos de la insulina mediados por el óxido nítrico, esta hormona también puede tener (paradójicamente) efecto deletéreo, contribuyendo al desarrollo de aterosclerosis y estenosis. La insulina “per se” tiene un leve-moderado efecto promotor del crecimiento de la musculatura vascular, pero además potencia la actuación del factor promotor del crecimiento plaquetario entre otros promotores del crecimiento.
Factores fisiopatológicos “clásicos” y potenciales.
La evidencia clínica y experimental acumulada en los últimos años apunta al depósito graso intraabdominal como el principal motor de inducción de RI a través de un flujo excesivo de ácidos grasos no esterificados al hígado por la ineficaz acción lipolítica de la insulina (primer acontecimiento de la RI).
El sobrepeso y la obesidad incrementan el riesgo para otras enfermedades que aumentan la morbimortalidad. Así, la sensibilidad a la insulina y la diabetes mellitus (DM) se correlacionan con el IMC (índice de masa corporal). En la obesidad, la cascada desencadenada tras la unión de la insulina a su receptor es defectuosa y da lugar a anomalías en la lipogénesis y síntesis proteica.
El aumento de los ácidos grasos libres (AGL) consecuencia del incremento de la grasa corporal, conduce a hiperglucemia e intolerancia hidrocarbonada, pero también afecta al metabolismo lipídico, con incremento de las lipoproteinas de muy baja densidad (VLDL), disminución de las de alta densidad (HDL) y aumento de las lipoproteinas de baja densidad (LDL) pequeñas, capaces de penetrar en la pared arterial donde son oxidadas y producen ateromatosis. El incremento de la mortalidad cardiovascular del obeso viene determinado en parte por su mayor insulinemia basal (Paris Prospective Study) y en este sentido, exige un tratamiento más agresivo de los componentes asociados, como el descenso de la fracción LDL de colesterol hasta niveles mayores, de acuerdo con las últimas recomendaciones ATPIII.
La hiperinsulinemia ha sido propuesta como el factor común que precede y correlaciona los distintos componentes del síndrome metabólico como son la hipertensión, la disminución del colesterol HDL, la hipertrigliceridemia, la obesidad central, la intolerancia hidrocarbonada; y que a su vez une todos estos factores con la existencia de un mayor riesgo cardiovascular 38. En la pasada década se llevaron a cabo numerosos estudios que dejaron establecido a partir de 1996 una relación directa entre la medición de la resistencia a la insulina y el desarrollo de aterogénesis. Igualmente ha quedado comprobado que la insulina juega un papel fundamental en los mecanismos de la inflamación que, a su vez, regulan el proceso de aterosclerosis Entre los estudios llevados a cabo en este sentido destaca uno publicado en 1993 en el que se relaciona de forma directa la insulinemia, con el recuento leucocitario y la medición de proteína C reactiva en pacientes con angina de pecho.
Tal es la importancia que ha cobrado dicha asociación entre la insulina y los factores de la inflamación, y a su vez de estos con el restos de los componentes del síndrome metabólico y con el aumento de los factores de riesgo cardiovascular en dichos pacientes, que en los más recientes estudios se considera el componente inflamatorio subclínico crónico como una parte integrante del mismo síndrome metabólico La obesidad juega igualmente un importante papel en el campo de los mecanismos inflamatorios y el desarrollo de aterogénesis, especialmente desde que en los últimos años se ha comprobado que el tejido adiposo, no es tan solo una reserva grasa del organismo, sino un verdadero órgano endocrino capaz de secretar multitud de hormonas, citoquinas, y otros productos metabólicamente activos, así como de intervenir activamente en los mecanismos de resistencia y sensibilidad a la insulina. En este sentido, los adipositos son capaces de sintetizar citoquinas como el TNF-alfa y la IL-6 promoviendo de esta manera la inflamación y el desarrollo de aterogénesis de forma incluso independiente a los efectos de la resistencia a la insulina o alteraciones de las lipoproteínas asociadas a la propia obesidad.
Otros componentes del síndrome metabólico han sido directamente relacionados con los procesos inflamatorios, y por consiguiente, con el desarrollo de aterosclerosis. Así pues, en relación con la dislipemia, se ha comprobado que las partículas VLDL beta pueden activar por si mismas las funciones inflamatorias de las células endoteliales vasculares. Con respecto a la hipertensión arterial, destaca el papel de la angiotensina II (AII), que estimula la producción de anión superóxido por parte de células endoteliales y células musculares lisas del tejido vascular. Igualmente dicha AII incrementa la expresión por parte de las células musculares lisas vasculares de citoquinas proinflamatorias como la IL-6, así como de moléculas de adhesión de leucocitos como la VCAM-1 por parte de las células endoteliales. Todo ello pone de manifiesto que los mecanismos de la inflamación crónica y subclínica, han cobrado un papel protagonista en el contexto del síndrome metabólico, no solo como punto de unión entre cada uno de los componentes de dicho síndrome y el desarrollo de aterosclerosis, promovido por cada uno de ellos, sino también como enlace común que explica la frecuente asociación o aparición conjunta de dichos componentes constituyendo el síndrome metabólico en sí.
Factores ambientales
La evidencia favorable al ejercicio físico, pérdida de peso y dieta adecuada como atenuantes del síndrome metabólico es en la actualidad contundente, como también lo es el impacto que secundariamente tiene en el descenso de la morbimortalidad cardiovascular.
El ejercicio físico provoca aumento en el número de receptores para insulina en la superficie celular, descenso de la acumulación lipídica en músculo es quelético y una composición lipídica de la membrana celular de perfil fisiológico más favorable, con mejoría de la eficacia de la insulina. En múltiples estudios ha quedado probado la asociación de forma independiente del sedentarismo, con mayor prevalencia e incidencia de diabetes tipo 2, tanto en hombres como mujeres. El ejercicio físico parece tener efecto reductor sobre la resistencia a la insulina, actuando a diferentes niveles: aumento de transportadores de glucosa (Glut – 4) y del flujo capilar e incremento de la actividad enzimática postreceptor. También se sabe que reduce los niveles de VLDL y LDL colesterol y la presión arterial y aumenta los niveles de HDL colesterol, favoreciendo la función cardiovascular.
En los estudios de prevención de diabetes, una actividad física de grado moderado o superior en conjunción con una dieta saludable se mostró efectiva en la prevención de diabetes. También en ciertos estudios epidemiológicos la actividad física ha sido asociada con una reducción en el riesgo de enfermedad cardiovascular.
Recientemente se ha publicado un estudio sobre 73.743 mujeres menopáusicas (50-79 años), libres al comienzo del mismo de enfermedad cardiovascular establecida o cáncer, que fueron seguidas durante 5,9 años. Se pretendía comprobar el efecto que la actividad física total, el número de horas semanales que se permanecía sentado o en cama, así como el efecto de caminar a paso rápido o la realización de otro tipo de ejercicio físico más intenso, tenían sobre la incidencia de eventos cardiovasculares. El estudio demostró que, al menos en las mujeres menopáusicas, caminar durante 2,5 horas semana puede ir asociado con una reducción de hasta el 30 % en la incidencia de eventos coronarios, si bien este porcentaje se redujo cuando el ejercicio no fue vigoroso, como por ejemplo andar a paso rápido. Respecto a la mejora en el perfil lipídico, el estudio STRRIDE60 fue diseñado con la finalidad de dar respuesta a las preguntas de cuánto ejercicio es suficiente y cuál es el óptimo. Realizado sobre un total de 84 pacientes de ambos sexos, sedentarios, con sobrepeso o ligera obesidad, dislipémicos y sin hipertensión arterial confirmó el efecto favorable sobre el perfil lipídico, siendo éste mayor cuanto mayor el ejercicio físico, importando más la cantidad que la intensidad.
Aunque todavía está por evaluar con precisión, el ejercicio físico no solamente reduce el contenido de grasa corporal total, sino también el de grasa intraabdominal (característica esencial de la forma de obesidad más perjudicial, la abdominal – OB–A). Esto es lo que evidencia una reciente investigación realizada en mujeres postmenopáusicas. Finalmente, el entrenamiento físico en pacientes con cardiopatía isquémica mejora la vasodilatación dependiente del endotelio (tanto en arterias coronarias como en vasos de resistencia).
Numerosos datos experimentales, clínicos y epidemiológicos revelan un efecto importante de la calidad/cantidad de la dieta, ingesta de alcohol y tabaquismo en la génesis y desarrollo de la RI, SM y enfermedad cardiovascular. El principal efecto nocivo de una dieta inadecuada parece residir en el exceso de grasa total, grasa saturada y colesterol total. Una dieta rica en ácidos grasos insaturados de cadena larga se asocia a una mayor sensibilidad a la insulina en humanos con o sin enfermedad cardiovascular y a una disminución del tejido graso abdominal. También existen evidencias de que una dieta rica en ácidos grasos saturados potencia el riesgo de desarrollar SM y enfermedad cardiovascular.
El aumento en la ingesta de carbohidratos en las dietas tiende a elevar la glucemia y por tanto la hiperinsulinemia compensadora, agravando el cuadro de SM. Una dieta con alto contenido en legumbres y hortalizas, que contienen poca cantidad de glúcidos, parece prevenir la enfermedad cardiovascular en diabéticos e individuos sanos.
El tabaquismo por su parte, favorece la progresión de la enfermedad aterosclerótica, probablemente de forma acumulativa e irreversible. Respecto al alcohol, su abuso potencia el riesgo de enfermedad cardiovascular, aunque su ingesta en cantidades moderadas puede ser protectora, al menos en varones.
Factores genéticos.
Entre los múltiples genes candidatos que se han investigado con mayor profundidad están los relacionados con el metabolismo de la glucosa, de la secreción y acción de la insulina, del metabolismo lipídico y/o de la obesidad central (tabla 3).
Se ha descrito una deposición anómala de glucógeno en el músculo esquelético en pacientes con DM tipo 2 y en sujetos no diabéticos, familiares de individuos con RI70. A pesar de ello, los resultados publicados de asociación de diferentes polimorfismos en el gen de la glucógeno sintetasa con los diferentes componentes del síndrome metabólico, son controvertidos. Respecto al sustrato del receptor de la insulina (IRS-1), es uno de los sustratos proteicos endógenos fosforilados por la subunidad β del receptor de insulina, cuyo gen se localiza en el cromosoma 2 (2q36). El polimorfismo Gly972Arg se ha asociado a RI71, mayor riesgo de desarrollar DM tipo 272 y a enfermedad cardiovascular73. Otras mutaciones en genes que codifican proteínas de la familia del sustrato del receptor de la insulina (IRS-2, IRS-3, IRS-4) y moléculas que intervienen en las cascadas de señales inducidas por la unión de la insulina a su receptor, están actualmente en estudio y no existen datos suficientes de su relación con alteraciones en la acción de la insulina.
Entre los genes relacionados con la sensibilidad y/o resistencia a la insulina están los que codifican para el receptor PPARγ y la glicoproteína de membrana
PC-1. De los tres subtipos de receptores PPAR(α,β,γ), el que se expresa de forma predominante en tejido adiposo es el PPARγ, que es activado por ligandos naturales (ácidos grasos y prostanoides) o farmacológicos como las tiazolidindionas que se unen al receptor y estimulan la diferenciación de adipocitos y expresión de genes. Se ha establecido asociación entre el polimorfismo Pro12Ala en el exón B del gen de PPARγ y una mayor sensibilidad a la insulina, junto a una mayor deposición periférica de tejido adiposo. También se ha descrito interacción entre este gen y la ingesta de ácidos grasos de la dieta, demostrando que cuando el cociente ácidos grasos poli-insaturados/saturados procedentes dela dieta es bajo, la media del IMC en los portadores de la mutación es mayor que en individuos con genotipo normal. La glicoproteína de membrana PC-1 inhibe la actividad tirosina-quinasa del receptor de la insulina. La variante polimórfica K121Q (sustitución de lisina por glutamina en el codón 121) se ha relacionado con RI en estudios realizados en población de origen caucásico, si bien en un estudio de nuestro grupo, el resultado ha sido discordante.
La lipoproteína lipasa (LPL) es una enzima lipolítica del endotelio capilardel músculo y del tejido adiposo. Se han descrito varias mutaciones en el gen de la LPL que parecen condicionar una pérdida total o parcial de la actividad catalítica de la enzima, de tal forma que el polimorfismo Asn291Ser de esta enzima se asociaría con niveles altos de triglicéridos, disminuidos de HDL colesterol y arteriosclerosis prematura. La lipasa hepática (LH) hidroliza triglicéridos y fosfolípidos de todas las lipoproteínas. Deficiencias de la LH se asocian también a mayor riesgo cardiovascular. Esto puede ocurrir por mutaciones en el promotor del gen de la LH y en diferentes exones de dicho gen. Así, la sustitución G-250-A en el promotor parece asociarse con dislipemia y RI en individuos sanos y/o pertenecientes a una misma familia con hiperlipemia familiar combinada82. El último de los genes relacionados con el metabolismo lipídico que destacaremos es el que codifica la proteína intestinal de unión a ácidos grasos, proteína que se expresa en células del intestino delgado e interviene en la absorción y transporte intracelular de ácidos grasos. Alteraciones en la función de la proteína podrían repercutir en un incremento de la absorción de ácidos grasos y oxidación de los mismos, produciendo RI. El polimorfismo Ala54Thr descrito en el gen de la IFABP se ha asociado con RI en Indios Pima y población japonesa pero no población de origen caucásico.
La obesidad de predominio visceral, también ha sido y es objeto de múltiples estudios con genes candidatos. La variante 3826 Aβ G en la región del promotor del gen de la proteína desacoplante de la termogénesis (UCP-1) se ha relacionado con disminución de expresión de la proteína y subsecuente obesidad.
Por su parte, el receptor β 3 adrenérgico juega un rol importante en el gasto energético a través de la estimulación de la termogénesis. El polimorfismo Trp64Arg del gen de este receptor β localizado en el cromosoma 8 (8p12-p11.2)- se ha asociado con obesidad visceral. El principal receptor lipolítico en el tejido adiposo blanco es el receptor β2 adrenérgico53, cuya codificación se lleva a cabo en el cromosoma 5 (5p31-q32). Es factible que el polimorfismo Gln27Glu juegue un papel relevante en el fenotipo de obesidad y DM tipo 288 y que la asociación descrita del alelo Glu27 con dichos fenotipos difiera en función de naturaleza étnica, sexo y grado de obesidad. El TNFα es una citoquina mediadora de la respuesta inflamatoria en adipocitos y músculo esquelético, que produce RI por inhibición de la autofosforilación de residuos de tirosina de la subunidad β del receptor de la insulina89. El polimorfismo en la región del promotor del gen codificante (308G/A) en el cromosoma 6 (6p21.3) parece asociarse a RI y obesidad, si bien estos datos son iniciales y precisan confirmación. Ninguna mutación en la leptina – actúa en el hipotálamo informando del nivel de reservas grasas- ni en su receptor ha podido finalmente relacionarse con obesidad en humanos excepto en casos excepcionales de obesidad familiar infantil con hipogonadismo. Sin embargo, algún papel debe de jugar, quizás significativo.
Así, en un estudio reciente en sujetos sanos, una menor ingesta calórica durante semanas condujo a una pérdida de peso de alrededor de 3 kg con un descenso asociado del 60 % de los niveles de leptina de forma estadísticamente significativa, también de un 16 % en la adiponectina. La adiponectina es una proteína específica del tejido adiposo con un peso molecular de 30 Kda que parece expresarse en menor cuantía en obesos. Sus niveles en plasma se relacionan de forma inversa con la RI. Se han encontrado variantes polimórficas del gen codificante localizado en el cromosoma 3q27 que parecen asociarse con RI en determinados sujetos –portadores de genotipos G/G en posiciones 45 y 276 y riesgo para DM tipo 294. En este mismo estudio el alelo G en la posición 276 se asociaba linealmente con menores niveles plasmáticos de adiponectina. Puesto que la hipoadiponectinemia se ha asociado con RI y obesidad, se sugiere que pueda ser un defecto determinado genéticamente que contribuye a las alteraciones del SM. Finalmente, la calpaína 10 es una proteasa que se expresa en músculo y páncreas. En sujetos no diabéticos que presentan el genotipo G/G del polimorfismo UCSNP-43 la calpaína 10 está disminuida. En los indios Pima se ha relacionado con desarrollo de DM tipo 2.
Prevención y tratamiento.
Es posible prevenir y/o retrasar la aparición de SM, RI, DM tipo2 y el desarrollo de enfermedad cardiovascular. Una dieta con bajo contenido calórico y equilibrada de acuerdo con las recomendaciones de las guías internacionales, la práctica de ejercicio regular moderado y la abstención o ingesta de cantidades moderadas de alcohol pueden conseguir estos objetivos, tal como ha quedado demostrado recientemente en estudios con un amplio número de participantes (tabla 4).
El estudio DPP fue diseñado para investigar los beneficios de metformina, troglitazona y dieta y ejercicio, frente a un grupo sin tratamiento. Cada una de las cuatro ramas contó con 1000 sujetos. La rama de troglitazona fue discontinuada al segundo año por toxicidad hepática. La reducción de la incidencia de DM tipo 2 fue mayor en el grupo de individuos que habían modificado su estilo de vida siguiendo las indicaciones que se les habían dado (dieta con bajo contenido en grasas y calorías así como ejercicio físico moderado-intenso), que en aquellos que habían sido tratados con metformina (850 mg/12 horas): 58 % vs. 31 %. Sin embargo, el estudio más antiguo de prevención de DM tipo 2 con dieta y ejercicio se llevó a cabo hace ya más de una década en la ciudad sueca de Mälmo97. La dieta y el ejercicio juntos consiguieron una reducción del riesgo de desarrollo de DM del 51 % en seis años de seguimiento. La incidencia acumulada de DM tipo 2 entre los sujetos incluidos en el grupo control fue doble respecto de los incluidos en el grupo de intervención activa. Otro estudio de capital importancia es el finés, en el que la reducción del riesgo de DM alcanzóel 58 % (tabla 3).
Así pues, en el ámbito de la prevención y pese a las dificultades que entraña el objetivo de conseguir un “estilo de vida” saludable al no obtenerse objetivos a corto plazo, se debe insistir sin paliativos en estas modificaciones, ya que el empleo de fármacos, además de no resultar superior a las modificaciones dietéticas y ejercicio físico, conlleva el riesgo no despreciable de posible desarrollo de efectos secundarios a largo plazo e implica mayor coste económico.
En definitiva, la medida más coherente será el establecer a nivel de la población general –en el ámbito familiar y escolar-, programas nutricionales y de ejercicio físico encaminados a disminuir la incidencia en la vida adulta del SM.
No olvidemos, que si queremos establecer unos hábitos “sanos” de vida, esto sólo es factible en los primeros años de vida.
El National Cholesterol Education Program (NCEP) en sus últimas directrices apunta a la gran importancia del tratamiento del individuo con SM para prevenir los eventos cardiovasculares. Entre los objetivos que el tratamiento farmacológico debe perseguir se encuentran el aumento de la sensibilidad a la insulina, la atenuación del efecto compensatorio hiperinsulinémico y la mejora del resto de componentes del complejo sindrómico.
El tratamiento no farmacológico es tan importante o más en el tratamiento de la RI y del SM. El sobrepeso y la inactividad física son los enemigos a batir por lo que el primer objetivo de todo algoritmo terapéutico debe ser la modificación del estilo de vida (dieta y actividad física principalmente) del individuo diagnosticado de RI o SM. Con la disminución de peso se favorece la reducción de los niveles de colesterol-LDL y de todos los factores de riesgo asociados al SM. La Obesity Education Iniative ha establecido unas recomendaciones a seguir en caso de sobrepeso u obesidad. Respecto a la actividad física, recomendaciones precisas se recogen en el US Surgeon General´s Report on Physical Activity.
Las estrategias farmacológicas para el tratamiento del SM incluyen el uso de drogas anti-isquémicas, antihipertensivos, hipolipemiantes y/o insulinosensibilizantes.
Una revisión exhaustiva de todos ellos sobrepasa el objetivo de este capítulo. Sin embargo, comentaremos brevemente cada uno de estos grupos, haciendo especial hincapié en los estudios más relevantes y/o recientes.
Entre los fármacos para el tratamiento de la HTA, los diuréticos han sido el tratamiento de elección durante años. Su efectividad a bajas dosis es incuestionable.
En el estudio SHEP (Programa de Tratamiento de Hipertensión Sistólica en la vejez) la clortalidona ha probado disminuir el riesgo de ictus, infarto agudo de miocardio (IAM) y otros tipos de eventos cardiovasculares y mortalidad total tanto en población general como diabéticos tipo 299. A pesar de que se ha invocado un efecto negativo sobre el perfil glucémico/metabólico, la realidad parece confirmar que este efecto es despreciable y que disminuyen la progresión de la nefropatía diabética. Finalmente, el ALLHAT es el estudio realizado de reducción de TA en mayor número de sujetos. El diurético tiazídico
a bajas dosis demostró ser igual de eficaz que el IECA para la mayoría de los puntos cardiovasculares finales y superior respecto a la incidencia de insuficiencia cardiaca.
Los antagonistas de los receptores alfa son antihipertensivos con un impacto favorable sobre la sensibilidad a la insulina y el control glucémico. Parecen ser eficaces en el control de la hipertensión arterial en DM, pero no hay resultados concluyentes de su efecto positivo sobre la microalbuminuria o la protección renal.
Se ha sugerido que el bloqueo adrenérgico podría inducir pequeñas eleva ciones de vasopresina, hormona que por su acción vasopresora podría inducir fallo cardiaco e isquemia miocárdica.
Los betabloqueantes son una familia con más de 14 moléculas, ampliamente utilizada en pacientes no diabéticos. En diabéticos se han empleado con precaución porque se sabe que pueden producir algún grado de RI, dificultad para la detección de hipoglucemia, empeoramiento del metabolismo lipídico y del flujo sanguíneo periférico con eventual empeoramiento de la disfunción eréctil. Estos fármacos se asocian con disminución de la morbimortalidad cardiovascular.
Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAS) han sido objeto de recientes y amplios estudios. Entre ellos, el estudio HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) ha demostrado que el tratamiento con ramipril reduce la incidencia de eventos cardiovasculares en pacientes diabéticos.
Los bloqueantes selectivos del receptor de angiotensina II permiten la activación de la angiotensina II induciendo vasodilatación, descenso de presión glomerular y alteración de la proliferación y fibrosis, lo que protege el riñón. Son seguros y de perfil de eficacia similar a los IECAS, tanto en diabéticos como no diabéticos, con la ventaja de que parecen ser mejor tolerados. El estudio LIFE ha demostrado que el losartán es más efectivo en reducir la morbimortalidad cardiovascular en pacientes diabéticos que el atenolol (beta-bloqueante), con independencia de las cifras de presión arterial. En el estudio IRMA se ha encontrado beneficio significativo en el tratamiento con irbersartán de los sujetos diabéticos hipertensos con microalbuminuria. La renoprotección resultó independiente de los efectos antihipertensivos.
Finalmente, los bloqueantes de los canales de calcio son un grupo de eficacia antihipertensiva probada pero de efecto renoprotector a largo plazo poco probado y con resultados negativos para eventos cardiovasculares en individuos diabéticos en algunos estudios.
Las estatinas constituyen el grupo de fármacos hipolipemiantes más empleado en la actualidad con mucho, por su baja incidencia de efectos adversos y por la reducción contundente de la frecuencia de eventos cardiovasculares tanto en diabéticos como no diabéticos. Los fibratos son agonistas de los receptores PPARα y actúan aumentando los niveles de cHDL y disminuyendo los de trilicéridos (TG). El tratamiento con gemfibrozilo se asocia con una reducción significativa del 24 % en la frecuencia de muerte por enfermedad cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, y de ictus en pacientes diabéticos y no diabéticos. La niacina aumenta los niveles de c-HDL y disminuye los niveles de TG. La conveniencia del uso de niacina en sujetos con DM tipo 2 o SM es discutible ya que en exceso produce RI, empeorando el control de la glucemia.
Los resultados del estudio ADMIT114 apuntan a que la niacina puede emplearse en diabéticos ajustando la medicación hipoglucemiante, si bien esto no es recomendable en individuos con SM ya que puede inducir la aparición de diabetes.
El ezetimibe es un nuevo hipolipemiante que inhibe selectivamente la absorción de colesterol en el enterocito y que parece ser eficaz en la mejoría del perfil lipídico con una baja incidencia de efectos secundarios. También ha sido valorado en administración conjunta con estatinas, siendo los resultados publicados hasta el momento excelente.
La metformina es un agente sensibilizante de la acción de la insulina cuyo mecanismo de acción no es bien conocido. Reduce la producción hepática de glucosa y la expresión de enzimas lipogénicas. Los resultados del estudio UKPDS muestran que el uso prolongado de metformina reduce la hemoglobina glicosilada induciendo menor aumento de peso que las sulfonilureas, lo cual reduce el riesgo cardiovascular. Las tiazolidindionas es un grupo amplio de fármacos que disminuyen la RI. Estimulan la diferenciación de adipocitos uniéndose al receptor PPARγ. Tienen un efecto insulinomimético disminuyendo la glucemia basal y posprandial de los pacientes con DM tipo 2 sin provocar hipoglucemia ni modificar sustancialmente las concentraciones de insulina en plasma. Tienen también efectos favorables sobre el metabolismo de las lipoproteínas, la fibrinolisis, la función endotelial e inflamatoria. Estos fármacos tienen efectos secundarios (retención hídrica, insuficiencia cardiaca congestiva, carcinoma esporádico de colon) que hacen que estén contraindicados en individuos con insuficiencia cardiaca en situación funcional III o IV de la NYHA (New York Heart Association) y en pacientes con poliposis adenomatosa familiar de colon. Los inhibidores de la α-glucosidasa (acarbosa y miglitol) regulan la absorción intestinal inhibiendo esta enzima. Se utilizan principalmente para reducir la glucemia postprandial.
Se ha demostrado que la administración de acarbosa puede prevenir a largo plazo la transición de un estado de intolerancia a la glucosa a DM tipo 2, e incluso atenuar el riesgo cardiovascular asociado. La acarbosa no se absorbe en el intestino, por lo que no actúa directamente sobre los tejidos diana.








2.4. Fenilcetonuria
La fenilcetonuria (PKU) es una enfermedad genética humana que se hereda con carácter autosómico recesivo (OMIM 261600), causada por un defecto en el enzima fenilalanina hidroxilasa (PAH) que cataliza la hidroxilación de fenilalanina a tirosina. Defectos en esta proteína provocan hiperfenilalaninemia que, si no se trata durante los primeros días de vida con una dieta restringida en fenilalanina, pueden producir alteraciones neurológicas. Se han descrito más de 460 mutaciones en el gen que codifica para la proteína PAH, siendo el 60% de cambios de aminoácido. Teniendo en cuenta la naturaleza de las mutaciones identificadas en el gen de la PAH mediante el genotipado de los pacientes PKU, la información obtenida de los numerosos estudios funcionales y estructurales de las diferentes variantes alélicas en distintos sistemas de expresión y los datos del fenotipo clínico y bioquímico de los pacientes se ha podido establecer una correcta correlación fenotipo-genotipo. Esta correlación permite, en base al genotipo, predecir el fenotipo clínico y bioquímico, incluso identificar pacientes que no necesitan de tratamiento dietético y en los últimos años además establecer nuevas terapias farmacológicas, como es el tratamiento con el cofactor tetrahidrobiopterina (BH4). En resumen, esta enfermedad que hace 60 años producía retraso mental, es actualmente diagnosticada bioquímicamente en los primeros días de vida posibilitando un tratamiento eficaz. Ese hecho, junto con el conocimiento de las bases moleculares, el desarrollo de modelos animales y la aplicación de nuevas y prometedoras terapias farmacológicas y enzimáticas han convertido a la fenilcetonuria en una enfermedad paradigmática dentro del conjunto de las enfermedades metabólicas. Y enseña como una investigación biomédica multidisciplinar, aporta conocimientos que benefician a individuos, familias y, en definitiva, a la sociedad.

Antecedentes históricos
Esta enfermedad, de tipo oligofrénico, fue descrita por primera vez por el médico noruego Ivar Asbjørn Følling en 1934 cuando detectó la enfermedad en dos niños con retardo motor y mental cuya madre explicaba que los pequeños tenían un olor peculiar en la orina y el sudor. Éste síntoma específico recuerda al de los ratones o de establo y se nota en todos los afectados de fenilcetonuria. Al parecer es provocado por el ácido fenilacético eliminado vía renal y a través de los poros de la piel.
El doctor Følling creó un test con el que pudo detectar la acumulación del ácido fenilpirúvico por el color verde que produce al contacto con el cloruro férrico. Følling llamó primero a la enfermedad imbecillitas phenylpyruvica en virtud de que en las observaciones que hacía de la enfermedad notaba que ésta cursaba con un grave daño cerebral. Posteriormente y durante algún tiempo la enfermedad llevó su nombre: enfermedad de Følling. No fue sino hasta 3 años después de la primera descripción de la enfermedad que Lionel Penrose y Juda Hirsch Quastel la bautizaron como fenilcetonuria, que fue considerado un nombre más específico y con que se le conoce actualmente. Durante 25 años fue utilizado la prueba de reacción del cloruro férrico de Følling para la detección de la enfermedad en Europa y Estados Unidos.
En 1947, el doctor George A. Jervis, quien sería director del Instituto para la Investigación Básica de Problemas del Desarrollo, observó que cuando se administraba una dosis de fenilalanina a individuos sanos, se elevaba la tasa formación de tirosina, otro aminoácido. Sin embargo, cuando se suministraba la fenilalanina a individuos que padecían fenilcetonuria, no presentaban tal elevación. Los avances en el tratamiento no se iniciaron hasta 1953, año en que Jervis demostró que el defecto enzimático de la enfermedad involucraba la deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa que cataliza la reacción bioquímica que transforma la fenilalanina en tirosina. Ése mismo año, el doctor alemán Horst Bickel determinó que el exceso de fenilalanina en la dieta era la causa de la conducta hiperactiva y descontrolada de los pacientes con la enfermedad. Decidió, a petición de la madre de una de sus pacientes de dos años de edad, crear una dieta baja en fenilalanina, lo que mejoró sustancialmente la calidad de vida de la niña. A partir de las nuevas evidencias se publicaron varios trabajos en los que se demostraba la efectividad de las dietas bajas en fenilalanina, basadas en los hallazgos del doctor Jervis. Estos eventos llevaron a la creación de los programas de exámenes a recién nacidos que hoy en día se siguen utilizando.
En 1983, los doctores Li Chen y Savio L. C. Woo, ambos del Departamento de Medicina Celular y Genética, en la Escuela de Medicina Mount Sinai, aislaron e identificaron por primera vez el gen que codifica la elaboración de la enzima fenilalanina hidroxilasa, cuya carencia es responsable de la enfermedad.
En el transcurso de los años desde la primera descripción original de Følling hasta nuestros días, ha sido la fenilcetonuria, la única enfermedad que presenta deficiencia mental que puede ser evitada.
Etiología de la enfermedad
La fenilcetonuria tiene como rasgo principal la herencia genética
autosómica recesiva, es decir, los padres son portadores de los genes defectuosos y al ser traspasados de ambos progenitores, la enfermedad se expresa en los descendientes.
La causa de la enfermedad es la carencia de la
enzima fenilalanina hidroxilasa (FAOH) o de la dihidropterina reductasa (DHPR) (también llamada tirosina hidroxilasa). Ambas enzimas son responsables de la hidroxilación del aminoácido fenilalanina en la reacción que produce tirosina. Por ello, el defecto o falta de alguna de ellas determina un incremento de la concentración sanguínea de fenilalanina al impedirse su transformación en tirosina. También se aumenta la transaminación de la fenilalanina como vía metabólica alternativa, y asimismo se acumulan los metabolitos fenilpiruvato, fenilactato y fenilacetato. El defecto en la síntesis de FAOH se debe a una anomalía génica localizada en el cromosoma 12, y el de la DHPR en el cromosoma 4. Existen también formas de la enfermedad con déficits parciales.
El
fenilpiruvato es un neurotóxico que afecta gravemente al cerebro durante el crecimiento y el desarrollo. Los efectos de su acumulación causan oligofrenia fenilpirúvica, caracterizada por un cociente intelectual inferior a 20. Los primeros meses de vida, los niños que padecen esta enfermedad parecen estar sanos. Entre los tres y los seis meses pierden el interés por el entorno, y al año se evidencia un retraso importante en su desarrollo. Los síntomas suelen ser retraso psicomotor, cuadros psicóticos de tipo autista, convulsiones, síndrome de West, convulsiones generalizadas y un eczema facial muy rebelde. Por lo general su desarrollo físico es bueno, tienden a tener el cabello más claro que sus hermanos, piel clara, y presentan un olor característico a paja mojada.
La
técnica de Guthrie es la prueba que se utiliza para determinar esta enfermedad. Consiste en la detección de la fenilalanina mediante la inhibición que el metabolito β-2-tienialanina, derivado de la fenilalanina, produce sobre el crecimiento del Bacillus subtilis (cepa ATCC 60.51). El test de cribado tiene una sensibilidad y una especificidad cercanas al 99%.
Incidencia
Se estima que uno de cada 10,000 nacimientos puede presentar la enfermedad. Gracias a las pruebas de
diagnóstico en neonatos es fácilmente detectable mediante los exámenes metabólicos habituales.
Los datos sobre la frecuencia de la fenilcetonuria en la población total de Europa y Norteamérica son exactamente iguales entre 2-6 casos por cada 100.000 habitantes. Donde es considerada más frecuente esta enfermedad es en los países del norte de Europa, donde son más corrientes los matrimonios entre vecinos y familiares.
El gen patológico es, al parecer, considerablemente más raro en las razas de color y los judíos que en los indogermanos. También es posible que el pequeño número de casos publicados sea debido a la falta de control rutinario de la orina. En
China no se ha dado hasta ahora ningún caso de enfermedad de este tipo. También entre los europeos del sur, los indios de América del Norte y los gitanos la enfermedad aparece en muy pocas ocasiones. En Alemania viven actualmente unos 2.000 enfermos de este tipo.
Cuadro clínico
La enfermedad se manifiesta, por primera vez, algunas semanas después del nacimiento, iniciándose con una elevación en el plasma de la fenilalanina hasta un nivel 30 veces superior al normal y por la excreción de ácido fenilpirúvico por la orina. Transcurridos 6 meses se hace patente el retraso del desarrollo mental. La mayor parte de los pacientes son deficientes graves o profundos y en ocasiones se alcanza la deficiencia media.
El portador de esta anomalía, que nace tras un embarazo normal y sin complicaciones, se desarrolla durante los primeros meses casi siempre sin mostrar anormalidad ninguna. Sin embargo Partington encontró, casi en la mitad de los lactantes, la existencia de vómitos en los primeros meses de vida y en un tercio de ellos una irritabilidad inacostumbrada. En una proporción similar de casos, a los padres ya les había llamado la atención un desagradable olor del cuerpo del niño. Una parte de ellos mostró dermatosis eczematiformes durante el primer trimestre, 7 de 36 ya había tenido en el primer año de vida ataques convulsivos. A los 9 meses llama la atención el retraso en el desarrollo psicomotor.
Datos físicos
El desarrollo corporal cursa casi con normalidad. No obstante puede comprobarse cierta tendencia al enanismo, aunque también se han descrito casos con tallas superiores a la frecuente. La dentición suele retrasarse hasta después del undécimo mes.
La gran mayoría de los enfermos muestran una piel clara, ojos azules, y color claro del pelo. Alrededor del 10% poseen cabellos oscuros. La pobreza de pigmentos llama más la atención en los pueblos de cabellos oscuros. La piel de los portadores además de ser clara es muy suave aterciopelada y muy sensible. En algunos enfermos se han observado eflorescencias papulosas en las caras de extensión de las extremidades y en la faz. En ciertos pacientes se puede encontrar también una tendencia a la acrocianosis.
Datos conductuales
El carácter de estos enfermos es amistoso y bondadoso pero a menudo sienten temor y se asustan con facilidad. EL 10% de los casos muestran fases de rabia y comportamiento difícil.
En la mitad de todos los fenilcetonúricos se producen ataques convulsivos que son más frecuentes en los pacientes portadores de la anomalía con coeficiente intelectual bajo que en los de mayor nivel intelectual. En una gran cantidad de los enfermos estos ataques cesan alrededor del décimo año de vida. Los portadores más jóvenes suelen tener en las mayorías de los casos hipsarritmia.
Características clínicas raras
·
Cifosis.
· Pies planos.
· Espina bifida.
· Sindactilia en los dedos de los pies.
· Bloqueo cardiaco intraventricular.
· Hipogenitalismo.
· Dermografismo.
· Sensibilidad a la luz.
· Hipersegmentación de las células neutrófilas de la sangre.
· Disminución de la tolerancia a la galactosa.
· Metabolismo basal ligeramente elevado.
Las etapas del desarrollo habitual, la edad en la que el niño se sienta y habla, a veces, se alcanzan a la edad normal, pero, de ordinario, se retrasa. En la edad límite en que debe esperarse que el niño normalmente realice estos actos, el 35% no puede andar y el 63% no puede hablar.
Estos niños, en general, tienen un peso y talla promedio por debajo del correspondiente a su edad. En la mitad de los casos tiene microcefalia y prominencia del maxilar.
Sus movimientos son lentos y patosos y a menudo suelen adoptar la posición de sastre. Las anomalías del tono muscular que contribuyen a estos cambios son de origen neurológico.2 de cada 3 pacientes tienen hiperreflexia tediciosa e hipercinesia sobreañadida estos últimos son voluntarios y muy variados.
Diagnóstico
El diagnóstico de la enfermedad se hace, prácticamente siempre, con ayuda de la positividad de la prueba del cloruro férrico en la orina. Existen casos raros en los que no se encuentra el ácido fenilpirúvico en la orina siempre, sólo cuando se ha expuesto al niño a una sobrecarga dietética o cuando tiene fiebre este aparece estos casos se consideran como defectos parciales
7. Biología hereditaria

Gen autosómica recesiva. Modo de herencia entre dos portadores de un gen autosómica recesiva y monogénica.

En una familia que presente un miembro con enfermedad manifiesta existe una probabilidad del 25% de que el próximo embarazo nazca de nuevo un portador de la anomalía. La transmisión se reparte por igual en los dos sexos.
En la mayoría de los casos los padres son normales. A menudo están emparentados entre sí, y raramente tienen otros parientes afectados. El nacimiento de niños normales de madres fenilcetonúricas establece el hecho de que el feto no recibe ningún daño irrecuperable por las anormalidades metabólicas de la madre.
Cuando en la familia del niño han existido portadores de la anomalía debe repetirse la prueba de Følling varias veces porque puede ocurrir que el ácido haya desaparecido al pasar unas horas. En los pañales el ácido se mantiene solo unas horas.
Inmediatamente después del nacimiento la prueba del cloruro férrico suele ser negativa. La positividad más precoz se inicia a los 14 días y la más tardía a los 35.
8. Tratamiento
Una terapéutica de la fenilcetonuria (proteína de la leche ) es proporcionar solamente la cantidad de fenilanalina que se necesite para el crecimiento y la reparación de los tejidos. La reducción de la cantidad de fenilanalina, con dietas en las cuales las proteínas se sustituían por una costosa médula de aminoácidos puros sirve para que se mantengan en el cuerpo un nivel de concentración de fenilanalina tolerable.
Bases Moleculares de la Fenilcetonuria
El defecto molecular en fenilcetonuria se debe a mutaciones en el gen de la fenilalanina hidroxilasa (PAH). Antes del clonaje del gen ya se conocían las características bioquímicas y enzimáticas del enzima PAH de rata. En 1985 se obtuvo un clon de cDNA de PAH de rata purificado por inmunoprecipitación de polisomas que se utilizó como sonda en la hibridación con una librería de cDNA humano, aislándose así el cDNA de la PAH humana, homólogo al de rata (20).
Este cDNA, que se comprobó que codificaba para la enzima PAH mediante experimentos de expresión, fue utilizado para determinar la posición exacta del locus de la PAH humana en la región q22-q24.1 del cromosoma 12 (21) y para el estudio de la organización estructural de su gen codificante (22). El gen de la PAH humana tiene 13 exones, con intrones de tamaños entre 0,5 kb y 17,8 kb y exones entre 57 pb (exon 9) y 892 pb (exon 13) (23), base de datos genómica (www.ensembl.org/Homo_sapiens/geneview?gene=ENSG00000171759).
La secuencia genómica que se extiende a lo largo de 171 Kb se reportó recientemente (Konecki, D.S., sin publicar, reportado en www.mcgill.ca/pahdb, base de datos PAH).

Estrategia de identificación de mutaciones en un paciente PKU. Tras la amplificación por PCR de los 13 exones del gen PAH, se someten a una electroforesis en geles con gradiente de agente desnaturalizante (DGGE) y se secuencian aquellos exones donde se localizan las mutaciones, caracterizados por un patrón de varias bandas en el gel DGGE.


Variantes polimórficas caracterizadas en el gen PAH.


Estudios funcionales y estructurales.
La posibilidad de predecir la gravedad del fenotipo clínico y bioquímico en los pacientes PKU a partir del genotipo del paciente, es el motor que ha impulsado los estudios funcionales y estructurales de las diferentes variantes alélicas identificadas en los pacientes PKU. Estos estudios son de especial interés en el caso de las mutaciones de cambio de aminoácido ya que en estos casos el efecto de las mismas sobre la proteína PAH es difícil de predecir. Por el contrario, las mutaciones que dan lugar a codones de parada prematuros de la traducción, deleciones, inserciones o aquellas que alteran el procesamiento del mRNA, produciendo generalmente proteínas truncadas, no requieren en la mayoría de los casos ser expresadas. En cualquier caso, la verificación del efecto que cualquier sustitución produce en la proteína es esencial para predecir la actividad PAH residual de pacientes con un genotipo conocido así como para conocer los mecanismos moleculares responsables de su patogénesis y poder así aplicar nuevas terapias.
En la figura se muestra ejemplos de mutaciones de plegamiento y mutaciones funcionales identificadas mediante los experimentos de expresión realizados en sistemas eucariotas y procariotas. En la parte superior de la figura se muestran los resultados de actividad PAH obtenidos tras la expresión de la proteína normal y las correspondientes proteínas mutantes en E.coli con y sin coexpresión con las chaperoninas GroES y GroEL asi como en COS7 a dos temperaturas de cultivo celular 37 y 27.ºC. En la parte inferior se muestra la cantidad de proteína inmunoreactiva tras la expresión con y sin GroESL.

Residuos afectados por mutaciones identificadas en pacientes que responden in vivo a la administración del cofactor BH4 y que han sido analizadas in vitro con el propósito de conocer las bases moleculares de la respuesta. Las mutaciones identificadas se encuentran localizadas en los tres dominios de la proteína PAH y no solo afectan a los aminoácidos implicados en la unión del BH4

Curvas de sobrecargas de BH4 en pacientes leves o moderados o pacientes HPA.
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ENFERMEDAD DE HARTNUP
Trastorno metabólico hereditario que comprende el mecanismo de transporte de determinados aminoácidos como triptófanos e histidina en el intestino delgado y los riñones. Enfermedad que se tipifica por un trastorno del mecanismo renal de transporte del triptófano principalmente.
La forma de trasmisión es autosómica recesiva. Se puede diagnosticar al comienzo de la niñez.
Este trastorno se caracteriza por una disminución de la absorción intestinal y de la reabsorción renal de aminoácidos neutros. El defecto se encuentra en un transportador de aminoácidos situado en el borde en cepillo del yeyuno y el túbulo proximal. La descomposición del triptófano no absorbido por las bacterias intestinales genera ácidos indólicos que se absorben y posteriormente eliminan por la orina en grandes cantidades.
Se presentan en esta enfermedad caracteristicas como ataxia cerebelosa, retraso mental, hiperaminoacidemia, dermatitis con erupción escamosa roja.
El cariotipo sugiere un locus en el cromosoma 5. Las personas con síntomas deben recibir nicotinamida por vía oral, en dosis de 40 a 200 mg/día, así como una dieta rica en proteínas que compense la escasa absorción de aminoácidos.
La mayoría de los pacientes con esta enfermedad pueden llevar una vida normal, sin ninguna incapacidad. Normalmente no existen complicaciones.
Hartnup disease
Classification and external resources
Síntomas
· Erupción cutánea usualmente por exposición al sol
· Episodios muy espaciados de falta de coordinación en los movimientos (rara vez)
· Cambios en el estado de ánimo y enfermedad siquiátrica (rara vez)
· Problemas neurológicos, tales como el tono muscular anormal
Signos
Se realiza un análisis de orina para verificar los niveles elevados de los aminoácidos "neutros" y los niveles normales de otros aminoácidos. Además, pronto se podrá disponer de una prueba genética.

Tratamiento
· Evitar exposición al sol con el uso de ropa protectora y de protector solar con factor de 15 o mayor.
· Tratamiento psiquiátrico
· Dieta alta en proteínas.
Complicaciones
Normalmente no existen complicaciones y sólo algunas personas presentan los síntomas mas comunes como erupción cutánea, ausencia en la coordinación de movimientos y síntomas de enfermedad psiquiátrica en menor grado.
ENFERMEDAD DE LA GOTA
Afecta a las articulaciones y está provocada por una concentración elevada de ácido úrico en sangre y tejidos debido a fallos metabólicos que conducen a la sobreproducción de nucleótidos de purina por la vía de síntesis de novo; de esta manera, se depositan cristales insolubles de urato sódico en las articulaciones y también en los túbulos renales.
La Gota es una enfermedad predominante en el hombre (> 95%), en la mujer puede observarse de forma rara y siempre luego de la menopausia.
Las manifestaciones más comunes de la gota son: inflamación artrítica de las articulaciones, daño renal y obstrucción de las vías urinarias. Cuando aumenta la excreción de ácido úrico pueden aparecer infecciones urinarias, urolitiasis, hidronefrosis e insuficiencia renal.
Las bases moleculares que determinan la sobreproducción de nucleótidos de purina incluyen varios defectos metabólicos con un origen poligénico:
· Fosforribosilpirofosfato sintetasa (PRS).
Se han detectado mutantes de la PRS con anomalías cinéticas (defectos catalíticos, reguladores, catalíticos y reguladores combinados, o mayor afinidad por el sustrato) que generan formas hiperactivas de la enzima. Bajo estas condiciones, la concentración intracelular de fosforribosilpirofosfato (PRPP) se eleva y se acelera la síntesis de purinas de novo. El análisis genético de la PRS es complejo porque en humanos hay tres genes distintos que codifican isoformas altamente homólogas de la enzima; dos de estos tres genes se han localizado en diferentes regiones del cromosoma X (PRS1 en el brazo largo y PRS2 en el corto) y el tercero en el cromosoma 7. Los transcritos de PRS1 y PRS2 están bastante distribuidos y parece que se trata de genes constitutivos. En contraste con la amplia distribución de PRS1 y PRS2, se ha identificado un transcrito en testículo humano que está codificado por el gen de PRS3 localizado en el brazo corto del cromosoma 7. Las manifestaciones clínicas se limitan normalmente a la aparición de la gota, artritis o urolitiasis en adultos jóvenes, sin embargo, en algunos pacientes también se han descrito síntomas neurológicos. La hiperactividad de la PRS se puede expresar clínicamente como dos fenotipos diferentes: El fenotipo más grave (infantil) afecta a varones hemicigotos, empieza a manifestarse en la niñez y se caracteriza por sobreproducción de ácido úrico y, en muchos casos, retraso motor y del crecimiento y sordera neurisensorial. Las hembras heterocigotas pueden presentar estas características de forma menos acusada. La forma juvenil tardía o adulta también afecta a varones; se diagnostica en la madurez temprana y su manifestación clínica es la sobreproducción de purinas (gota, urolitiasis, pero sin síntomas neurológicos). Las hembras heterocigotas son asintomáticas en este caso.
Formas de presentación
· Hiperuricemia asintomática.
· Artritis gotosa aguda.
· Período intercrítico.
· Gota tofácea crónica.
· Gota renal o urolitiásica.
Artritis gotosa
Inflamación de articulaciones u otras estructras sinoviales. Ubicación: articulaciones metatarsofalángica del 1º dedo del pie (50%) Podagra. Otras: Tarso, tobillo, rodilla, muñeca, articulaciones metacarpo o interfalángicas de la mano o bolsa. olecraneana. Características: inicio agudo, nocturno, cede espontáneamente en días o semanas. Inflamación art descamación cutánea.àintensa. Muy dolorosa. Eritema local Pº intercrisis: Asintomático (sensación rigidez articular). Evolución: frecuentes – Infrecuentes. Fiebre: si se comprometen articulaciones grandes. Factores desencadenantes: Cx, patol médica grave, OH, trauma local. Disminución brusca del nivel sérico de ácido úrico.
Gota tofácea
Aparecen en enfermedades de evolución prolongada. Crecimiento lento por aposición de nuevos cristales. Presentes en: superficie de extensión de los codos, art mano, pies o rodilla. Borde externo pabellón auricular. Tofos intra o periarticulares à lesión estructural à artropatía crónica deformante característica. Tofos superficiales à fistulizar à salida material blanco. Dg adecuado y precoz de artritis à tto à no se forman Tofos.

Diagnostico de una gota
· La sospecha clínica es fundamental con ataque típico de podagra.
· De los exámenes es de ayuda un nivel elevado de ácido úrico, pero de ninguna manera es específico. El examen más importante es el estudio de líquido sinovial con microscopio de luz polarizada a fin de ver cristales de monourato sódico. Este examen debe realizarse siempre que exista una articulación inflamada (con liquido) porque su estudio positivo implica que el paciente debe realizar tratamiento con Alopurinol de por vida.
· Estudios radiológicos son de poca utilidad.
· Respuesta eficaz a la administración de Colchicina.

Diagnóstico de laboratorio
· Ácido úrico sérico > 7 mg/100 ml.
· Exs actividad inflamatoria: VSG, PCR.
· Hemograma: leucocitosis.
· Excreción de ácido úrico (uricosuria) de 24 hr.
· Glicemia, colesterol, TG.
· Líquido sinovial: cristales de urato monosódico intra y extraarticualr. PMN abundantes.
Medidas dietéticas importantes para evitar gota
La fuente lo más rica en purinas (ácido úrico) viene de las vísceras como hígado, riñones, intestinos, cerebro. Otra fuente importante de purinas son las sardinas y anchoas. El exceso de alcohol es causa importante de elevación de ácido úrico. Estos son los elementos a evitarse en la dieta de un paciente con Gota.
Se puede comer carnes o pescado de forma moderada sin ningún problema, pues la elevación de purinas con estos elementos es mínima.
Todo paciente con Gota tiene que hacer tratamiento para reducir los niveles de ácido úrico, y como este esta elevado por un problema metabólico el medicamento que corrige esta alteración se debe utilizar de por vida. La Dieta aislada en un paciente con Gota no logra corregir el problema en la mayoría de las veces.


Tratamiento de la gota
Depende de la situación. La Gota puede provocar:
· Cuadro de artritis aguda, por el cual será necesario aliviar el dolor con algún antiinflamatorio. En ocasiones se requiere de la aplicación intraarticular de triamcinolona o algún otro corticoide.
· Gota es recurrente (repetitiva) es necesario mantener por un largo periodo (1 año) colchicina a fin de evitar las recurrencias.
· Finalmente como necesitamos reducir los niveles de ácido úrico debe utilizar alopurinol de por vida. El mantener niveles normales de ácido úrico reduce el riesgo de artritis y compromiso del riñón.
· Adicionalmente debe manejarse de forma estricta otros factores como sobrepeso, Hipertensión Arterial o Hiperlipidemia (Incremento de colesterol) que con frecuencia se encuentra asociado a Gota.
ENFERMEDADES METABÓLICAS DE PRESENTACIÓN NEONATAL
Definición
Las enfermedades metabólicas son trastornos producidos por una variación en la secuencia codificadora del DNA para una enzima, la que puede estar defectuosa o ausente; es decir, son enfermedades genéticas y hereditarias producidas por mutaciones que van a conducir a fenotipos desadaptativos, de los cuales los más conocidos son el retardo mental, la desnutrición, el daño neurológico y la muerte.
El defecto enzimático se manifiesta por un bloqueo de la vía metabólica en la que participa, lo que ocasiona la acumulación de un compuesto, que puede ser un aminoácido, un hidrato de carbono o un lípido, y la disminución del producto final. Además, se abren vías metabólicas alternas, que no existen normalmente. Para diagnosticar el trastorno, se pueden detectar tanto los metabolitos, como el precursor que se acumula y el producto final que disminuye. La mayoría de las enfermedades metabólicas son aminoacidopatías, es decir, alteraciones del metabolismo de las proteínas; por lo tanto, cuando se sospecha una enfermedad metabólica, se debe suspender la ingesta de proteínas y administrar glucosa y lípidos en altas dosis.
Enfermedades metabólicas de presentación neonatal
El recién nacido tiene una respuesta limitada a la injuria; el aspecto del niño que tiene una sepsis es igual al del que tiene una hemorragia intracraneana o una enfermedad metabólica, por lo tanto, los síntomas y signos son muy inespecíficos. A pesar de esto, la cascada sintomática se repite en forma invariable en casi todas las enfermedades metabólicas del período neonatal y se caracteriza por rechazo alimentario, vómitos, hipotonía, compromiso de conciencia, coma y convulsiones. Hay elementos un poco más específicos, como el olor del recién nacido, que puede llegar a ser muy característico, la hipotonía axial con hipertonía distal, que es muy diferente a lo que se ve en el niño con sepsis, y la presencia de temblor grueso y mioclonías.
Es importante saber que antes de la aparición del cuadro clínico, el niño puede estar asintomático durante varias horas o días, presentando bruscamente la cascada sintomática, lo que causa mucha confusión. Los vómitos explosivos son algo diferentes a los que se ven en otras enfermedades, lo mismo que la apnea y la ictericia, la hepatomegalia, la diarrea y, muy especialmente, el olor.
Otros cuadros característicos, pero menos frecuentes, son las acidosis lácticas congénitas, defectos del ciclo de Krebs, de piruvato-deshidrogenasa o carboxilasa, que se caracterizan por hipotonía desde que el niño nace, debido a que no produce energía por defectos en sus mitocondrias.
Tratamiento
El tratamiento consiste en colocar un catéter venoso central, suprimir el catabolismo endógeno para detener la producción de metabolitos tóxicos y estimular la eliminación de metabolitos por vía extrarrenal, por ejemplo, administrando carnitina o benzoato de sodio.
Es necesario evitar la hipovolemia y la deficiencia prerrenal causada por los vómitos explosivos y la deshidratación secundaria. Se debe promover la diuresis y corregir la acidosis, pero sólo parcialmente, porque la acumulación de los metabolitos tóxicos produce edema cerebral y, si se corrige con bicarbonato de sodio, éste arrastra agua hacia el interior de la célula, profundizando el edema e, incluso, provocando la muerte. Además, una leve acidosis induce la hiperventilación, que es parte del tratamiento del edema cerebral.
En cuanto al uso de cofactores, estas enfermedades son las únicas que responden a dichas suplementaciones. La mitad de las acidemias metilmalónicas responden a megadosis de vitamina B12, aun considerando que estos niños se enferman en forma muy aguda; por lo tanto, se debe utilizar esta vitamina. La carnitina ayuda a producir energía y favorece el ingreso de los ácidos grasos de cadena larga a la mitocondria, de modo que se utiliza en acidurias orgánicas, acidosis lácticas, enfermedad de la Orina y en todas las acidurias orgánicas.
El niño se debe dializar cuando la clínica indique que es necesario; por ejemplo, cuando el niño tiene un compromiso de conciencia progresivo, que puede llegar hasta el coma, o si tiene convulsiones. También se debe hacer si el laboratorio demuestra una cetoacidosis grave o un amonio sobre 600 ug%, con un valor normal de 150 en el recién nacido y tolerancia hasta de 200 en el recién nacido enfermo. En el adulto, se considera normal menos de 100. Otra indicación de diálisis es la falla del tratamiento nutricional intensivo.
En el período de recién nacido se usa la diálisis peritoneal, que es muy simple; el catéter se coloca con facilidad y se encuentra disponible en la mayoría de las unidades neonatales; pero elimina muy lentamente los metabolitos tóxicos, en comparación con la hemodiálisis o la hemofiltración.
Un aspecto muy importante es la toma de la muestra crítica, cuando el niño ingresa al servicio de urgencia; es una muestra de orina de al menos 20 ml, más una muestra de 2 ml de suero, que es preferible al plasma, porque se toma sin anticoagulante y es más fácil de procesar en cualquier servicio, y además, una muestra de sangre en tarjeta de papel filtro, la misma que se usa en la pesquisa neonatal.
Si el niño está muy grave o convulsiona, se debe tomar una muestra de líquido cefalorraquídeo y, por último, post mortem se debe tomar muestras de tejido para fibroblastos de piel, hígado y músculo; las dos últimas, por supuesto, exigen refrigeración a –70º y, en el caso de los fibroblastos de piel, se necesita un cultivo. Sin embargo, si se toman las muestras de orina, suero y sangre en tarjeta de papel filtro, se habrá avanzado bastante en el estudio y diagnóstico de este niño tan gravemente enfermo.
Enfermedades que pueden presentarse en período neonatal
Es un grupo de enfermedades que se pueden diagnosticar en el período neonatal, pero que dan síntomas más tardíamente. Un ejemplo clásico son los defectos en la oxidación de los ácidos grasos, considerados como las enfermedades del futuro, cuyo diagnóstico se inició recién en los años 80. Estas enfermedades afectan la producción intramitocondrial de energía; el más frecuente es el defecto de oxidación de los ácidos grasos, con una incidencia similar a la de la fenilcetonuria.
El cuadro clínico se caracteriza por una hipoglicemia hipocetósica y muerte súbita. El tratamiento es muy fácil y consiste en evitar el ayuno, para que el niño no tenga que utilizar los ácidos grasos como fuente de energía, además de la administración de carnitina. La producción de energía en el ayuno proviene principalmente de los ácidos grasos, que suministran energía al corazón y al músculo esquelético, y ahorran catabolismo proteico para múltiples funciones. Además, entregan cuerpos cetónicos, que son una fuente de energía para el cerebro.
Los ácidos grasos de la dieta tienen 16 a 18 carbonos; ellos se activan por medio de la carnitina, para incorporarse a la mitocondria. Este ciclo, que comienza en la mitocondria, lleva a la producción de los cuerpos cetónicos (betahidroxibutirato y acetoacetato) y ATP.
Sin embargo, lo anterior no es la única forma de producir energía; los hidratos de carbono cumplen mejor este objetivo que los ácidos grasos, los cuales entran en un ciclo bastante largo: parten por su ingreso al citoplasma y desde ahí a la mitocondria, unidos a carnitina, con el objeto de producir cuerpos cetónicos y ATP.
Este cuadro no se presenta en el período neonatal, porque el niño no se somete a ayuno hasta que se produce el destete. Los síntomas aparecen en un niño con más de 8 horas de ayuno y consisten en letargia, vómitos, hepatomegalia y coma. En el laboratorio aparece una hipoglicemia hipocetósica, acidosis, y puede haber aumento del ácido ureico, ácido úrico, transaminasas y amonio.
Antiguamente, sólo se podía aguardar que el niño hiciera un episodio compatible con el diagnóstico, y algunos inducían el ayuno; actualmente este proceder está proscrito, porque el niño puede hacer una hipoglicemia hipocetósica grave y quedar con secuelas neurológicas. Hoy hay un método para medir las acilcarnitinas y los niveles de carnitina. Este niño es asintomático mientras no sufre un ayuno prolongado, y el primer episodio puede simular sepsis, síndrome de Reye, intoxicación o muerte súbita.
Hay defectos de oxidación de ácidos grasos de cadena larga, media y corta. El más frecuente es el de cadena media; en éste, el primer episodio aparece a los 15 meses y termina en la muerte en el 25 % de los casos. Los metabolitos de la oxidación de los ácidos grasos de cadena media se miden mediante espectrometría de masa en tandem, que exige la misma muestra que se usa en el programa de pesquisa neonatal: una gota de sangre en una tarjeta de papel filtro. Se muestran los espectros propios de la acidemia propiónica y del defecto de oxidación de ácidos grasos.
El diagnóstico de las enfermedades metabólicas de presentación neonatal ha ido en aumento exponencial, lo que se explica, en parte, porque cada vez más personas conocen nuestra unidad y aprenden a diagnosticarlas, y porque los errores innatos del metabolismo ya no sólo se diagnostican en forma selectiva, por los síntomas, sino que son motivo de una pesquisa masiva en niños asintomáticos, con el objeto de evitar el desarrollo de enfermedades graves.

SÍNDROME DE LEIGH
Definición
La enfermedad de Leigh es una enfermedad neurometabólica congénita rara, poducida por un déficit de piruvato decarboxilaxa o del complejo Citocromo C Oxidasa (COX), enzimas de origen mitocondrial. Forma parte de un grupo de enfermedades llamadas encefalopatías mitocondriales. El modelo de herencia esta ligado al gen X recesivo, autosomal y mitocondrial.
Esta enfermedad fue descrita por primera vez, en 1951, por Denis Leigh.
Este síndrome está causado por mutaciones del ADN mitocondrial, cuando el porcentaje de ADN mutante es menor se observan manifestaciones menos severas, que se presentan a edades más avanzadas, pudiéndose distinguir formas infantiles, juveniles y del adulto.
Síndrome de LeighClassificações e recursos externos

CID-10
G31.8
CID-9
330.8
OMIM
256000
DiseasesDB
30792
MeSH
D007888

Clínica y curso de la enfermedad
La clínica y el curso de la enfermedad son muy variables y se caracteriza fundamentalmente por afectación multisistémica, aunque con predominio de lesiones en el sistema nervioso central: necrosis del tallo cerebral y de los ganglios basales, que producen un retraso en el desarrollo, retraso psicomotor, convulsiones, ataxia, neuropatía periférica y atrofia óptica. Se acompaña de crisis de acidosis (estado metabólico en el que existen cantidades anormales de cuerpos cetónicos), con vómitos intensos, debilidad muscular, hipotonía con movimientos escasos de las extremidades, nistagmus, retinitis pigmentaria, hepatopatía (término general para enfermedad del hígado) y cardiomiopatía.
Diagnostico
El diagnóstico de confirmación se basa en los hallazgos neuropatológicos. Las pruebas de imagen: escáner y resonancia magnética nuclear son orientativas, pero no específicas, consisten en lesiones simétricas y bilaterales del núcleo estriado, también puede afectarse el tálamo o el tronco cerebral, así como la sustancia blanca. Los análisis de laboratorio revelan elevación del ácido láctico en sangre. En la biopsia muscular no se observan fibras rojo rotas.
Tratamiento
Existe un tratamiento farmacológico que favorece el metabolismo mitocondrial, estos fármacos son generalmente antioxidantes siendo los más utilizados: coenzima Q 10, idebenona, succinato, vitamina K, Vitamina C y Vitamina E, aunque su eficacia en el tratamiento de esta enfermedad está muy discutido, habiéndose observado una respuesta individual muy diferente de unos pacientes a otros.
No es un tratamiento curativo de la enfermedad. El tratamiento de las encefalopatías mitocondriales también se basa por una parte en aplicar una serie de medidas generales, que tiendan a reducir la demanda energética de las mitocondrias alteradas y por otra parte en ayudar farmacológicamente al metabolismo mitocondrial.
Entre las medidas generales se debe evitar la fiebre prolongada mediante el uso de antitérmicos nada más aparecer la misma; debe evitarse que el ejercicio produzca fatiga que lleve a la extenuación y sobre todo a la aparición de mialgias, calambres o vómitos, no debe ingerirse alcohol, ni utilizar fármacos que alteren directa o indirectamente la función mitocondrial, tales como: barbitúricos, fenitoína, ácido valpróico y antibióticos como tetraciclinas y cloramfenicol.
Es recomendable una adecuada ingesta de líquidos y el fraccionamiento de las comidas en varias tomas.
Pronóstico
El pronóstico de la enfermedad es malo, con frecuencia asocian insuficiencia hepática secundaria a cirrosis. La afectación de la enfermedad es progresiva hasta alcanzar un grave deterioro mental y motor, que conduce a la muerte en los primeros meses o años de vida por insuficiencia respiratoria.
En la mayoría de los casos, la enfermedad de Leigh se hereda como un rasgo genético autosómico recesivo. Sin embargo, también se han descrito casos de herencia materna, así como mutaciones de novo.

ALBINISMO
Definición
Es un defecto en la producción de melanina que ocasiona una ausencia parcial o total de pigmentación (color) de la piel, el cabello y los ojos. El albinismo se presenta cuando el cuerpo es incapaz de producir o distribuir un pigmento, llamado melanina, debido a uno de varios defectos genéticos posibles.
En los individuos no afectados, el cuerpo transforma un aminoácido llamado tirosina en la sustancia conocida como melanina. Para que se produzca la melanina tiene que ocurrir una serie de reacciones enzimáticas (ruta metabólica) por las cuales se produce la transformación del aminoácido Y (tyr) en melanina por acción de la enzima tirosinasa.
Origen de la enfermedad Los individuos que padecen albinismo, tienen esta ruta metabólica interrumpida ya que su enzima tirosinasa no presenta actividad alguna o muy poca (tan poca que es insuficiente) de este modo no se produce la transformación y estos individuos no presentarán pigmentación.
La melanina se distribuye por todo el cuerpo dando color y protección a la piel, el cabello y el iris del ojo. Cuando el cuerpo es incapaz de producir esta sustancia o de distribuirla se produce la hipopigmentación, conocida como albinismo. El albinismo es hereditario, y se transmite de tres formas distintas: autosómica recesiva, autosómica dominante o ligada al cromosoma X. En este último caso, el albinismo sólo se manifiesta en los individuos de sexo masculino.
El albinismo completo se presenta cuando la carencia de la sustancia se percibe en la piel, el cabello y los ojos, y es conocido como albinismo oculocutáneo o tiroxinaza-negativo. Estas personas presentan la piel y el cabello de color blanco y los ojos de un color rosado. Sufren de trastornos visuales, fotofobia, movimiento involuntario de los ojos (nistagmus) o estrabismo, y en algunos casos severos pueden llegar a la ceguera. Si se exponen al sol no se broncean y pueden sufrir severas quemaduras.
Otra versión menos severa de este trastorno se da cuando el albinismo afecta sólo a los ojos (albinismo ocular), teniendo la piel y los cabellos pigmentación normal.En esta variedad del albinismo el color del iris puede variar de azul a verde y en ocasiones en color café. Sin embargo, en exámenes médicos se detecta la falta de pigmentación. En estos casos la fóvea, ó área de la retina que da agudeza visual, tiende a desarrollarse menos, por la falta de melanina, que cumple un papel central en el desarrollo del ojo de los bebés antes de su nacimiento.
Productor del Albinismo

Tipos de albinismo
En el albinismo de tipo 1, los defectos en el metabolismo de la tirosina llevan a que no se logre convertir este aminoácido a melanina. Esto se debe a un defecto genético en la tirosinasa, la enzima responsable de metabolizar la tirosina.
El albinismo de tipo 2 se debe a un defecto en el gen "P" y los afectados tienen una pigmentación clara al nacer. El albinismo es una anomalía de naturaleza genética en la que hay un defecto en la producción de melanina. Este defecto es la causa de una ausencia parcial o total de la pigmentación de ojos, piel y pelo en los animales afectados. También aparecen equivalentes del albinismo en los vegetales, donde faltan otros compuestos como los carotenos. Es hereditario; aparece con la combinación de los dos padres portadores del gen recesivo.
Principales tipos de albinismo
· Oculocutáneo, afectando a todo el cuerpo.
· Ocular, sólo los ojos están despigmentados.
· Parcial, el organismo produce melanina en la mayor parte del cuerpo, pero ésta falta en otras, como por ejemplo, las extremidades superiores.

· Fig. 1. Fotografía clínica de la paciente demostrando las características de hipopigmentación de cabello y piel.
·
·
· Fig. 2. Fotografía clínica que muestra depósitos estromales en "miga de pan". a) Ojo derecho. b) Ojo izquierdo.


Los genes del albinismo
Para casi todos los tipos de albinismo, los dos padres tienen que tener un gen para albinismo para tener un hijo con albinismo. Como el cuerpo tiene dos pares enteros de genes, una persona puede que se vea normal, pero puede contener los genes para el albinismo. Si una persona tiene un par de genes normales y un par de genes con albinismo, el ó ella tienen la información genética suficiente para hacer pigmento normal. El gen del albinismo es "recesivo" y no resultará en una persona con albinismo a menos que los dos pares de genes contengan albinismo y no hay copia del gen que tiene pigmento normal.
Cuando los dos padres tienen el gen pero ninguno de los dos tienen albinismo, existe una probabilidad de 25% en cada embarazo de que el bebé nazca con albinismo. Este tipo de herencia se llama " herencia recesiva autosomal" (autosomal recessive inheritance.)
Cada padre de un niño con albinismo oculacutaneo tiene que tener el gen. El padre y la madre juntos tienen que tener el gen para albinismo. Para parejas que no han tenido un hijo con albinismo, no hay un examen fácil para determinar si una persona tiene el gen del albinismo ó no. Investigadores científicos han analizado el DNA de personas con albinismo y han encontrado cambios que causan albinismo, pero estos cambios no son siempre en el mismo lugar, ni para un cierto tipo de albinismo. Por eso, los exámenes del gen pueden ser inconclusos.
¿Cuál es pigmento del melanin?
Melanin es un compuesto oscuro que se llama un pigmento photoprotective. El papel principal del pigmento del melanin en la piel es absorber la luz
(UV) ultravioleta que viene del sol para no dañar la piel. La exposición del sol produce normalmente un tan que sea un aumento en el pigmento del melanin en la piel. Mucha gente con albinismo no tiene pigmento del melanin en su piel y no broncea con la exposición al sol. Consecuentemente, su piel es sensible a la luz del sol y ella desarrolla una quemadura del sol. En la gente con albinismo, el resto de las partes de la piel son normales aunque allí no son ningún melanin en la piel.
El pigmento de Melanin es importante en otras áreas del cuerpo, tales como el ojo y el cerebro, pero no se sabe qué el pigmento del melanin hace en estas áreas. El pigmento de Melanin está presente en la
retina (Enriar-n-ah), y el área de la retina llamó el fovea (Enemigo-vee-ah) no se convierte correctamente si pigmento del melanin en no presente en la retina durante el desarrollo (véase abajo). Las otras áreas de la retina se convierten normalmente si o no el pigmento del melanin está presente. Las conexiones del nervio entre la retina y el cerebro también se alteran si el pigmento del melanin no está presente en la retina durante el desarrollo. El diafragma tiene pigmento del melanin y éste hace el diafragma opaco para encenderse (ninguna luz pasa a través de un diafragma opaco). El pigmento del diafragma en albinismo se reduce, y el diafragma es translúcido encenderse, pero el diafragma se convierte y funciona normalmente en albinismo.
¿Cómo el melanin forma?
Las formas de Melanin en una célula especial llamaron el melanocyte. Esta célula se encuentra en la piel, en el folículo del pelo, y en el diafragma y la retina del ojo. Hay muchos pasos en curso de convertir el acidtyrosine amino al pigmento del melanin. Como puede ser visto en la figura del camino del melanin, dos tipos de melanin forman: eumelanin negro-marrón (tú-melanin) y pheomelanin rojo-rubio (Honorario-O-MELANIn).
Como con la mayoría de los caminos metabólicos en nuestro cuerpo, el primer compuesto en un camino es convertido al compuesto siguiente por la acción de una
enzima. Por ejemplo, en el camino simple A-->B--el >C, la conversión del compuesto A a B ocurre debido a la acción de la enzima 1, y la conversión de B a C ocurre debido a la acción de la enzima 2. La formación del pigmento del melanin sigue un camino como esto, pero el camino es más complejo y se saben no todos los pasos.
El Tyrosinase (atar-FILA-PECADO-as) es la enzima principal implicada en la formación del pigmento del melanin. El Tyrosinase es responsable de convertir el tyrosine al DOPA y encendido al dopaquinone (dopa-QUIN-propio). El dopaquinone entonces forma el eumelanin negro-marrón o el pheomelanin rojo-amarillo. La enzima del tyrosinase es hecha por el gene del tyrosinase en el cromosoma 11, y las alteraciones (también llamadas las mutaciones) de este gene pueden producir un tipo de albinismo porque la enzima del tyrosinase hecha por el gene alterado no trabaja correctamente.
Dos enzimas adicionales llamadas la proteína tyrosinase-relacionada 1 u oxidase de DHICA (Buey-ojo-dase DEE-ca) y la proteína tyrosinase-relacionada 2 o tautomerase del dopachrome (remolcar-TOM-ER-as del dopa-cromo) son importantes en la formación del pigmento del eumelanin. El gene para el oxidase de DHICA adentro en el cromosoma 9 y el gene para el tautomerase del dopachrome adentro en el
cromosoma 9. Las alteraciones del gene del oxidase de DHICA se asocian a una pérdida de función de esta enzima y ésta produce en el tipo de albinismo. Las alteraciones del gene para el tautomerase del dopachrome no producen albinismo.
Tres otros genes hacen las proteínas que también están implicadas en la formación y el albinismo del pigmento del melanin, pero el papel exacto de estas proteínas sigue siendo desconocido. Estos genes son el gene de P en el cromosoma 15, el gene del
síndrome de Hermansky-Pudlak en el cromosoma 10, y el gene ocular del albinismo en el cromosoma de X.
Genes implicados en la pigmentación
Gene
Localización
Tyrosinase
Cromosoma 11
P
Cromosoma 15
Tautomerase de Dopachrome (TRP2)
Cromosoma 13
Oxidase de DHICA (TRP1)
Cromosoma 9
Síndrome de Hermansky-Pudlak (HPS)
Cromosoma 10
Albinismo ocular (OA1)
Cromosoma X
SÍNDROME MENKES
También es llamada Enfermedad del cabello ensortijado; Síndrome del cabello ensortijado de Menkes; Síndrome del cabello acerado en la cual hay un trastorno hereditario que ocasiona problemas en múltiples partes del cuerpo, debido a células que no tienen suficiente cobre.
Causas, incidencia y factores de riesgo
Se menciona que este se hereda se hereda como un trastorno recesivo ligado al cromosoma X y está relacionado con niveles deficientes de cobre en las células. Los síntomas son, entre otros: deterioro mental progresivo, cabello frágil, ensortijado o enroscado, al igual que cambios esqueléticos. La muerte generalmente sobreviene en los primeros años de vida y la proporción de personas afectadas es de 1 en 300.000 individuos. El déficit de cobre libre resultante altera el funcionamiento de las enzimas dependientes de cobre, causando los síntomas de la enfermedad. Éstos incluyen retraso del crecimiento intrauterino y deterioro neurológico progresivo, con aparición de hipotonía axial, espasticidad, convulsiones e hipotermia, que aparecen durante los primeros meses de vida. La gliosis provoca el desarrollo de microcefalia. El fenotipo del cabello es llamativo: escaso, hipopigmentado, sin brillo, retorcido y frágil. El análisis microscópico revela pili torti. También aparece osteoporosis. Los vasos son largos y tortuosos con luz irregular desarrollan aneurismas, dando lugar a hemorragias subdurales, cerebrales e intestinales.
La suplementación con cobre se inició a la edad de 13 semanas, con inyecciones subcutáneas de histidinato de cobre:

Edad (antes del tto.)
Duración del tto. (meses)
Menkes no tratado
Valores normales
10 semanas
13 semanas
1,5
3
6
12
16
Cu-his (µg/día)
-
-
300
450
450
450
500
-
-
Cu en suero (µM)
1,7
0,3
10,4
20,3
23,5
23,1
29,8
6,91
11-24
Ceruloplasmina((µM)
0,3
0,3
1,3
2,5
2,3
2,4
2,4
0,8
1,2-2,4

En la siguiente tabla se describen los resultados del tratamiento:

Paciente 1
Paciente 2
Paciente 3
Paciente 4
Inicio Cu-His
3 meses
18 meses
1mes
2dias
Retraso intelectual
No
Si
No
Si (leve)
Defectos neurologico
No
Ataxia, Apraxia
No
No
Defectos óseos
Si
No
Si (leve)
Si
Hipotensión postural
SI
Si (leve)
Si (leve)
SI
Diarrea crónica
Si
No
Si
Si
Edad actual *
20 años
18 años
Exitus 10 años
10

Diagnóstico
El diagnóstico se realiza por las concentraciones de cobre, que son bajas en suero y altas en fibroblastos. Normalmente, los pacientes fallecen durante la primera infancia. Se han detectado varias mutaciones en el gen. La enfermedad está ligada al cromosoma X. Los estudios de genética molecular en la familia pueden identificar portadores femeninos (quienes a veces presentan áreas afectadas con anomalías en el cabello) y fetos afectados (el diagnóstico prenatal también puede llevarse a cabo midiendo las concentraciones de cobre en vellosidades coriónicas o cultivo de amniocitos).
Síntomas
· Mejillas sonrosadas y regordetas
· Falta de tono muscular, flacidez (hipotonía)
· Irritabilidad
· Convulsiones
· Cabello frágil y ensortijado
· Dificultades alimentarias
· Temperatura corporal baja
· Espolones óseos
Signos y exámenes
A menudo existen antecedentes familiares de síndrome de Menkes en un familiar del sexo masculino. Entre los signos se pueden mencionar: crecimiento lento dentro del útero, temperatura corporal anormalmente baja, sangrado en el cerebro y apariencia anormal del cabello bajo el microscopio. El cabello de los hombres presenta un 100% de estructura anormal, mientras que las mujeres portadoras pueden presentar sólo la mitad de los cabellos anormales.
Los siguientes exámenes pueden ayudar a diagnosticar la condición:
· Una radiografía del esqueleto o una radiografía del cráneo puede mostrar apariencia ósea anormal (huesos wormianos y amplitud metafisiaria)
· El nivel de cobre sérico puede estar bajo
· El nivel de cobre en las células cutáneas cultivadas (fibroblastos) se eleva hasta 5 veces del nivel normal
· El nivel de ceruloplasmina sérica puede estar bajo
· El examen microscópico del cabello puede mostrar rupturas en intervalos regulares
· Las pruebas genéticas pueden mostrar mutación en el gen ATP7A
Tratamiento
La inyección de cobre ha sido utilizada con resultados variables y la terapia actual consiste en:
· Acetato de cobre administrado en una vena (por vía intravenosa)
· Histidinato de cobre subcutáneo (inyectado bajo la piel)
Expectativas (pronóstico)
El síndrome de Menkes es un trastorno serio por lo cual es común que se presente la muerte a edad temprana.
Complicaciones
Convulsiones, así como pigmentación anormalmente brillante de cabello y piel. La muerte ocurre usualmente en los primeros años de vida. Situaciones que requieren asistencia médica Se debe consultar al médico si una persona tiene antecedentes de síndrome de Menkes y planea tener hijos. Un bebé con esta condición a menudo presentará síntomas en la infancia temprana.
Prevención
Se recomienda la asesoría genética para los futuros padres con antecedentes familiares de síndrome de Menkes, así como también una evaluación de los familiares maternos de un niño afectado, por parte de un genetista, para determinar los riesgos genéticos y el estado de portador
ENFERMEDAD DE LA ORINA EN JARABE DE ARCE
Definición
Una enfermedad debida a una deficiencia de las enzimas que metabolizan los aminoácidos ramificados valina, leucina e isoleucina. La acumulación de estos aminoácidos resulta en una encefalopatía y neurodegeneración que, si no se tratan adecuadamente, pueden conducir al coma y a la muerte.
La valina, leucina e isoleucina son tres aminoácidos ramificados esenciales que son aportados por la dieta. Cuando la cantidad aportada excede de la necesaria para la síntesis de proteínas, son transaminados con a-cetoglutarato para formar a-cetoácidos ramificados que son oxidados mediante complejos enzimáticos muy similares a los que oxidan el piruvato y el a-cetoglutarato. La deficiencia de estos sistemas enzimáticos ocasiona la acumulación de estos productos en la sangre.
Descripción
La enfermedad con orina con olor a jarabe de arce se debe a mutaciones en al menos 4 genes (BCKDHA, BCKDHB, DBT y DLD), situados en el locus 19q13.1-q13.2, que codifican un complejo enzimático complejo de deshidrogenasas de a-cetoaminoácidos ramificados (BCKD - Branched-Chain alpha-Keto acid Dehydrogenase complex) que cataliza el catabolismo de la valina (*), leucina y isoleucina (*). El complejo BCKD, asociado a la membrana interna de la mitocondrial tiene tres componentes catalíticos (E1, E2, E3) y dos proteínas reguladoras, una BCKD-fosfatasa y una BCKD-kinasa. Además, el componente E1 tiene dos subunidades distintas llamadas E1a y E1b.
La enfermedad muestra cuatro variantes según esté producida por alguno de los cuatro genes anteriores. Además, existen dos tipos adicionales causados por mutaciones de las proteínas reguladoras, una kinasa y una fosfatasa específicas.
TABLA 3. Olores inusuales asociados a EIM
OLOR
EIM ASOCIADO
Ratón o humedad
Fenilquetonuria
Jarabe de arce (miel de palma o azúcar quemada)
Enfermedad de la orina olor a jarabe de arce
Pies sudados
Acidemia isovalérica
Acidemia Glutárica tipo II
Orina de gato
3-Metilcrotonilglicinuria
Déficit múltiple de carboxilasas
Repollo cocido
Tirosinemia Tipo I
Mantequilla rancia
Tirosinemia Tipo I
Pescado descompuesto
Trimetilaminuria

Causas, incidencia y factores de riesgo
La causa de la enfermedad de la orina de jarabe de arce (MSUD) es la incapacidad de metabolizar los aminoácidos de cadena ramificada leucina, isoleucina y valina. Tiene este nombre porque la orina de la persona afectada presenta olor similar al jarabe de arce.
En su manifestación más grave, la enfermedad de la orina en jarabe de arce causa acidosis grave durante la primera semana de vida de un recién nacido. Se caracteriza por déficit progresivo en el consumo de alimentos, vómito, convulsiones, letargo y finalmente estado de coma.
Los recién nacidos que padecen de tipos graves de esta enfermedad pueden morir a las pocas semanas de vida si no reciben tratamiento. La enfermedad de la orina en jarabe de arce también aparece de forma intermitente o leve. Aún en su forma más leve, las infecciones pueden provocar retardo mental y episodios de acidosis.
Síntomas
· Antecedentes familiares de enfermedad de la orina de jarabe de arce o muerte inexplicable de un bebé
· Orina con olor similar al jarabe de arce
· Dificultades alimentarias
· Letargo
· Vómitos
· Convulsiones
· Coma
· Rechazo al alimento
Signos y exámenes
· Aminoácidos en orina (niveles elevados de los aminoácidos leucina, isoleucina y valina)
· Aminoácidos en plasma (niveles de leucina, isoleucina y valina elevados)
· Cetosis (niveles elevados de cuerpos cetónicos en orina y en plasma)
· Acidosis (exceso de ácido en la sangre)
Datos clínicos
El producto del metabolismo de los tres aminoácidos de cadena ramificada (Valina, Isoleucina y Leucina) normalmente es ácido acetoacético y acetil CoA. Como consecuencia de un defecto en la descarboxilación oxidativa de los cetoácidos se produce la enfermedad. La acumulación de estos compuestos ramificados en sangre y otros fluidos tienen un efecto neurotóxico por medio de mecanismos aún no del todo aclarados. El metabolito más tóxico es el cetoácido 2-oxoisocaproico, derivado de la leucina. El complejo enzimático 2-oxoácido deshidrogenasa está compuesto por las unidades E1, E2 y E3. La unidad E1 es dependiente de tiamina y consta de 2 subunidades, a y b. Todo el complejo se organiza en torno a E2. Cada unidad y subunidad está codificada en cromosomas diferentes y en cada una se han encontrado mutaciones responsables de la forma severa de la enfermedad.
Normalmente los pacientes que sufren esta enfermedad suelen perecer en las primeras semanas de vida. Los síntomas empiezan a manifestarse entre el tercer y quinto día de vida, y progresan rápidamente hasta su muerte. Las primeras manifestaciones de la enfermedad pueden ser dificultad para la toma de alimento o respiraciones irregulares. Hay una pérdida progresiva del reflejo de Moro. Se desarrolla luego una rigidez muscular generalizada, con flaccidez o sin ella y comúnmente con opistótonos. Las convulsiones ocurren de modo regular.
El cuadro clínico característico es un estado de rigidez de descerebración. Se han observado convulsiones intermitentes y una diversidad de anomalías del electroencefalograma. Algunos casos presentaban hipoglucemia grave, y la neumoencefalografía ha revelado una ligera atrofia cortical. Se han descrito pacientes con formas ligeras de la enfermedad y anormalidades bioquímicas características. Estos presentaban síntomas sólo durante una infección o una intervención quirúrgica; en esta circunstancia sufrían ataxia o episodios de letargia progresiva hasta el coma. No estaban mentalmente retrasadas y los episodios agudos respondían de modo favorable a la supresión de la alimentación que contenían prótidos y su sustitución por la terapéutica parenteral por medio de líquidos.
No se ha observado anormalidades anatómicas en los enfermos que mueren durante las primeras semanas, y en los que ya han cumplido su primer año de edad se han hallado lesiones similares a las de la fenilcetonuria. Se han visto también mielinización defectuosa, vacuolización dematosa de la mielina y gliosis.
La mayor excreción por la orina de leucina, isoleucina y valina indica, en este estado, la existencia de anormalidades del metabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada. A su vez, la ausencia de los productos de descarboxilación, los ácidos isovaleriánicos, alfa-metilbutírico e isobutírico, sugiriendo que existe un bloqueo en al descarboxilación oxidativa de los cetoácidos. La prueba confirmatoria se dio al observar cómo los leucocitos de estos enfermos eran incapaces de convertir in vitro la leucina, iuleucina y valina, marcadas con 1-14C, en 14CO2; conversión que ya se realizada satisfactoriamente en los leucocitos de los niños control, poco después de nacer.
Es una enfermedad autosómica recesiva y su incidencia varía en los distintos grupos étnicos, siendo en los países anglosajones de 1 en 185.000 y en los latinos de 1 en 60.000. Una caso curioso presenta la comunidad menonita donde la frecuencia de portadores de alguna de las mutaciones que producen las formas más agudas es de 1 en 175 recién nacidos.
Diagnóstico
Existen varias formas clínicas de la enfermedad. La forma severa (clásica), asociada con una actividad extremadamente baja del complejo 2-oxoácido deshidrogenasa (<2%). Las distintas variantes con cierta actividad residual (entre 2 y 40% de la actividad normal) se clasifican en cuatro formas: Intermedia, Intermitente, Respondedora a Tiamina y Deficiencia de E3.
· Clásica: Generalmente se presenta en un recién nacido a término, luego de 5 a 10 días en que permanece asintomático, comienza un rechazo a la alimentación y letargia progresando rápidamente al coma. Luego aparece la falta de regulación neurovegetativa, con distrés respiratorio, apnea y bradicardia. El paciente desarrolla edema cerebral.
Paralelamente a estos síntomas el niño presenta en la piel y en la orina el olor característico a jarabe de arce (similar a azúcar quemada).
En los exámenes de laboratorio se encuentran altas concentraciones plasmáticas de leucina y también isoleucina y valina. En estos pacientes es un hallazgo constante la isoaloleucina. También característico encontrar 2-oxoácidos en orina, los que se detectan por medio de la reacción de la 2-4 dinitrofenilhidracina, pero generalmente, para este momento ya se ha comenzado a producir el daño neurológico debido a la gran acumulación de estos metabolitos. La mayoría de los pacientes que no son tratados inmediatamente mueren dentro de los primeros meses de vida debido a las crisis metabólicas. En cambio los pacientes tratados dentro de los primeros 10 días tienen grandes posibilidades de poseer un intelecto normal.
· Forma intermedia: Los pacientes presentan anorexia persistente, vómitos crónicos, retraso mental y de crecimiento, debido a estos síntomas es que son diagnosticados entre los 5 meses y 7 años de edad.
En estos casos se encuentran elevaciones persistentes de leucina, isoleucina y valina. También en estos pacientes se encuentra isoaloleucina en el plasma. Pueden presentar el olor característico y son raros los casos que cursan con encefalopatía aguda.
· Forma Intermitente: se caracteriza por ocurrir en pacientes que son sanos hasta la etapa preescolar o adolescencia. Los episodios recurrentes son desencadenados por infecciones o después de importantes ingestas de proteínas. Los síntomas más importantes son vómitos, letargia y deshidratación. Los exámenes de laboratorio indican hipoglucemia y cetoacidosis. Los aminoácidos ramificados se encuentran elevados sólo durante las crisis. Sin embargo el niño puede ser neurológicamente afectado dependiendo de la severidad de la crisis y la edad en que comienza a ocurrir.
· Forma que responde a tiamina: Se presenta en pacientes que presentan un cuadro clínico similar a la forma intermedia, con la diferencia que son dependientes de tiamina en dosis muy variables (10 a 1000 mg/día).
· Deficiencia de la subunidad E3: Es muy poco frecuente. El cuadro clínico es similar a la forma intermedia, pero además de estar aumentados los aminoácidos de cadena ramificada, se presenta con una severa acidosis láctica, con niveles plasmáticos muy altos de ácido láctico, pirúvico y a-cetoglutárico. Luego de los 6 meses aparece un deterioro neurológico con hipotonía.
Debido a todo lo expuesto, para poder prevenir las secuelas neurometabólicas graves de esta enfermedad, es necesario contar con una prueba de laboratorio rápido y específico que permita hacer un diagnóstico antes de que aparezcan los primeros síntomas. Como los tres aminoácidos ramificados comparten un mismo sistema metabólico y son los responsables de la enfermedad, la determinación de los niveles de L-Leucina en manchas de sangre seca obtenidas entre 24 y 48 después de la primer ingesta completa y dentro de los tres primeros días de vida, constituye una excelente manera de establecer un rápido diagnóstico a fin de implementar las medidas nutricionales inmediatamente y minimizar o anular los efectos neurotóxicos de los metabolitos evitando de esta manera, un problema de retraso mental y/o de desarrollo.
Tratamiento
El tratamiento de un episodio agudo:
· Se trata la acidosis aguda para restaurar el pH a su nivel normal.
· Se debe suspender la proteína en la dieta ya que esta es una enfermedad por intolerancia a la proteína.
· Se administran niveles altos de líquido intravenoso, de azúcar y de grasa para prevenir la deshidratación y para brindar energía con el fin de estimular la síntesis de proteínas, lo cual disminuye los niveles de aminoácidos que no pueden descomponerse.
· Se utiliza la diálisis peritoneal o hemodiálisis para eliminar los altos niveles de aminoácidos.
· Es necesario iniciar de inmediato una dieta especial libre de aminoácidos de cadena ramificada.
El tratamiento a largo plazo requiere una dieta especial y es necesario que se cumpla estrictamente dicha dieta (La dieta se centra en una Fórmula (leche) sintética , la cual provee los nutrientes y todos los amino ácidos excepto Leucina, Isoleucina y Valina.)
Para prevenir daños neurológicos. Se requiere que un nutricionista certificado o un médico supervisen la dieta estrictamente con la colaboración de los padres. La dieta para los lactantes incluye una leche en polvo sintética con bajos niveles de los aminoácidos leucina, isoleucina y valina.
Las pruebas sanguíneas de aminoácidos realizadas con frecuencia permiten a los médicos y dietistas ajustar el balance de estos aminoácidos de cadena ramificada con el fin de que no haya ni exceso ni deficiencia de los mismos. Las personas afectadas por esta enfermedad deben seguir esta dieta de manera permanente.
El mejor tratamiento consiste en la restricción de aminoácidos ramificados en la dieta. En casos agudos en neonatos, se recurre a una infusión i.v. de glucosa e insulina para acelerar el anabolismo. Ocasionalmente, se puede recurrir a la diálisis para la eliminación de los aminoácidos ramificados. Se han descrito tres casos con éxito de transplantes hepáticos, si bien este tratamiento no se emplea con mayor frecuencia dado su elevado riesgo y al hecho de que la enfermedad se controla relativamente bien con una dieta restrictiva La forma que responde a la tiamina se trata con dosis de 10-20 mg de esta vitamina dos veces al día
Expectativas (Pronóstico)
Si la enfermedad no recibe tratamiento, pueden ocurrir daños neurológicos potencialmente mortales; sin embargo, a pesar del tratamiento con la dieta, las situaciones estresantes y la enfermedad pueden precipitar episodios de acidosis durante los cuales puede sobrevenir la muerte. Con un tratamiento dietético estricto, los niños han crecido hasta alcanzar una vida adulta saludable.
Complicaciones
· Si se recibe un tratamiento deficiente, se presentan daños neurológicos como un bajo cociente intelectual.
· Episodios de acidosis posiblemente mortales.
Prevención
Se recomienda la asesoría genética para los futuros padres con antecedentes familiares de la enfermedad de la orina en jarabe de arce. Algunos estados, como Pensilvania, hacen pruebas de tamizaje sanguíneo a todos los recién nacidos para detectar signos de esta enfermedad. En estos casos, es posible que la persona reciba una llamada del pediatra para decirle que la prueba sanguínea del bebé para dicha enfermedad arrojó resultados anormales. De ser así, se debe realizar inmediatamente una prueba de sangre de seguimiento para los niveles de aminoácidos con el fin de confirmar si el bebé realmente tiene la enfermedad.
Enfermedad cerebral degenerativa, asociada con un olor de la orina análogo al jarabe de arce, que es una miel que se hace a partir de la savia de unos árboles llamados maple de Canadá. También conocida como MSUD (por su sigla en inglés: Maple Syrup Urine Disease). Los aminoácidos de cadena ramificada, leucina, isoleucina y valina, existen en concentraciones elevadas en la sangre y orina. Tanto la orina como la sangre contienen los cetoácidos análogos de aquellos aminoácidos.
SÍNDROME DE BLOOM
Definición
El síndrome de Bloom es una enfermedad congénita que se hereda de forma autosómica recesiva de manera que para que se manifieste clínicamente la enfermedad es necesario heredar el gen alterado los padres. Estos individuos presentan inestabilidad cromosómica y se han localizado alteraciones en el cromosoma 15q26.
Etilogía
Se han realizado estudios cromosómicos en fibroblastos y linfocitos en cultivo, que han mostrado aberraciones cromosómicas, con intercambios anormales de cromátides hermanas, aumento de la sensibilidad a la RUV y alteraciones en la síntesis de ADN. Se ha demostrado actividad anormal del ADN ligasa.
Signos y Síntomas
Esta rara enfermedad se caracteriza por:
· Alteraciones en la piel: presencia de telangiectasias (dilatación de pequeños vasos sanguíneos) en la cara, y manchas café con leche.
· Hipersensibilidad a la luz solar.
· Inmunodeficiencia con susceptibilidad a infecciones. Estos niños sufren sobre todo infecciones respiratorias y gastrointestinales recurrentes.
· Retraso del crecimiento.
· Mayor predisposición al cáncer.
· Clínicamente, el paciente tiene una facies característica, con un rostro alargado
o facciones delicadas,
o nariz prominente
o eritema, que se manifiesta como máculas o placas eritematosas con descamación fina en mejillas, puede también afectar la frente, los pabellones auriculares y otras áreas fotoexpuestas. Con la exposición al sol, las lesiones se exacerban y pueden mostrar la aparición de ampollas
Las primeras manifestaciones de la enfermedad suelen aparecer en los primeros meses. En general el motivo de consulta es el retraso en el crecimiento que es de comienzo prenatal. En el primer año de vida suelen aparecer las telangiectasias.
El aspecto físico de estos pacientes también es característico. Son niños de baja talla, con cara estrecha, nariz prominente, mandíbula pequeña, orejas relativamente grandes, genitales pequeños, voz de tono alto, y manera de moverse rápida.
Diagnóstico
En el laboratorio podemos encontrar déficit de inmunoglobulinas del tipo IgM e IgA. Actualmente también es posible testar la inestabilidad cromosómica.
No existe tratamiento específico curativo. La base del manejo será la vigilancia y control de las infecciones y tumores, y su tratamiento específico. Es conveniente evitar la exposición a la luz solar y utilizar gafas de sol.

Especialidades Médicas
En esta enfermedad puede ser necesaria la consulta con pediatras, endocrinólogos, dermatólogos, inmunólogos, oncólogos en caso de padecer cáncer.

ANOREXIA & BULIMIA
La personalidad de la anoréxica se caracteriza por una inestabilidad emocional.
Son mujeres con un desarrollo precoz en determinadas áreas como la psicomotora, lenguaje y capacidad de autonomía, y que por otro lado tienen un retraso en la organización de su esfera sexual. El peso, forma o delgadez pueden ser los únicos factores para su autoestima y autovalorarse, teniendo un papel central en la enfermedad. Son personas con una elevada autoexigencia, constancia, perfeccionismo, aceptación de las normas sociales y aparente autonomía. Normalmente sus resultados escolares son muy buenos.
Tienen unos pensamientos alterados relacionados con la comida, peso y la figura. Rechazan la posibilidad de ser o llegar a ser obesas, cifrando el éxito personal y la aceptación social en el hecho de estar delgadas. Esta situación puede deberse a factores educacionales (familia), pero la mayoría se debe a que son demasiado receptivas y sumisas a los mensajes de los medios de comunicación, que preconizan un estereotipo femenino concreto y, por otra parte, inasequible para la mayoría de ellas. El deseo de estar más delgada e iniciar una dieta es un proceso muy frecuente entre la mayoría de las adolescentes, pero en las anoréxicas se hace más reiterativo y prioritario en sus vidas: ser delgada indica perfección, autocontrol y virtud, y la adiposidad indica imperfección, enfermedad, pérdidas de control y transgresión moral. Ante el único objetivo de estar delgada no establecen límites de peso, estando éste cada vez más alejado del peso ideal para su edad y talla.
Los pensamientos relativos a su cuerpo, al peso o a la comida son continuos, ocupan la mayor parte del tiempo y son de características intrusivas (no se los pueden quitar de la cabeza y se convierten en una obsesión). Tienen una percepción alterada de su figura, evaluando erróneamente las dimensiones de su cuerpo, no siendo capaces de objetivar su delgadez. Siempre sobredimensionan sus medidas corporales y su peso, manteniendo una actitud negativa extrema hacia el propio cuerpo, consecuencia del grave déficit del concepto que tienen de sí mismas.
En su conducta comienzan una dieta restrictiva, disminuyendo lo que ellas consideran alimentos que engordan. Rechazan las grasas y los hidratos de carbono. Utilizan diferentes subterfugios para comer menos: malcome a solas, tira la comida, la esconde. Se interesan porque los demás se alimenten bien e incluso cocinan para ellos. Como intento también de reducir peso, desarrollan una hiperactividad continua y duermen poco.
La paciente bulímica acude a consulta más tarde que la anoréxica, porque la enfermedad es más tardía y además oculta su problema (1). Puede ser bien tolerada durante largo tiempo. El ocultamiento es una de las características de estas pacientes, y se complica con la mentira y, a veces, el robo de alimentos. Los atracones suelen ser de galletas, patatas fritas, bollos, dulces, todo en grandes cantidades y comido velozmente. El problema es cuando la adicción a la comida invade la vida de la paciente y no puede levantarse por las mañanas después de una crisis, abandonando los estudios que antes eran tan valorados. No tienen ningún control sobre sí mismas y el ansia permanente intentan calmarla con tabaco, alcohol y todo tipo de fármacos tranquilizantes. Sufren depresión en 9 de cada 10 casos, con ideas suicidas continuas. Los alimentos ingeridos en la crisis no obedecen a preferencias específicas y sí a condiciones circunstanciales. Suelen ser alimentos que rechazan por considerarlos hipercalóricos, grasas e hidratos de carbono, que pueden incluso no estar condimentados o estar semicongelados.
Comen con voracidad gran cantidad de comida, y no terminan hasta que no acaban con los alimentos o su estado físico o psíquico se lo impide. Estos ágapes no coinciden con las horas de las comidas, en las que suelen mantener una dieta restrictiva, sino entre horas y a escondidas. Esta conducta también se da fuera de casa, y compra o roba alimentos.
Ante el temor de engordar, eliminan lo ingerido con el vómito, laxantes, diuréticos o ejercicio intenso. La conducta más frecuente es el vómito al que asocian el laxante a grandes dosis y/o ejercicio, y menos el uso de diuréticos.
Son incapaces de dedicar mucho tiempo al ejercicio.
Presentan conductas semejantes a la de los adictos, y al igual que ellos pueden asociar más de una conducta potencialmente adictiva: tabaco, alcohol, fármacos y drogas (un tercio de las bulímicas). Un 40 % de las bulímicas presentan problemas alcohólicos.
La paciente bulímica se caracteriza por su mayor sociabilidad y tendencia a actuar de forma impulsiva, descontrolada y hostil. La anoréxica presenta una mayor introversión, autocontrol y perfeccionismo y un comportamiento más sumiso (2) (tabla 1).

Anorexia
Clínica
El momento del inicio de la anorexia nervosa (AN) puede precisarse a menudo con exactitud, porque corresponde al momento en que la paciente decide perder peso. Esto, con frecuencia, se produce porque la adolescente se siente demasiado gorda, o como consecuencia de las críticas sobre su apariencia realizadas por sus familiares o compañeros (3).

Distorsión de la
imagen del cuerpo

Se describen los siguientes signos y síntomas que se van presentando y acentuando con la pérdida progresiva de peso.

Síntomas iníciales
— Pérdida de peso: > 10-15 % del ideal.
— Amenorrea primaria o secundaria.
— Estreñimiento.
— Intolerancia al frío.
— Vómitos.

Signos
Alteraciones cardiovasculares:
— Bradicardia, arritmias, aumento de la prevalencia de la insuficiencia de la válvula mitral (4) e insuficiencia cardíaca congestiva (si se realiza renutrición rápida). Hipotensión arterial.
— Alteraciones en ECG: disminución del voltaje, onda T plana o invertida, disminución del ST, aumento de QT.

Alteraciones gastrointestinales:
— Estreñimiento.
— Dilatación gástrica aguda por realimentación rápida, pues el vaciado gástrico está retrasado para los sólidos y en algunas pacientes también para los líquidos (5).
— Esofagitis severa o rotura esofágica en las vomitadoras.

Alteraciones renales (70 % de los casos):
— Disminuye la tasa de filtrado glomerular y aumenta la urea plasmática (cierta deshidratación).
— Alteraciones electrolíticas si emplean diuréticos.
— Edema y nefropatía hipocaliémica.

Alteraciones cutáneas:
— Piel seca.
— Lanugo generalizado.

Alteraciones de la termorregulación:
— El 15 % de las pacientes presentan hipotermia.

Alteraciones del crecimiento: retraso de crecimiento (6).
— Mortalidad del 10 %: por alteraciones electrolíticas graves, arritmias e insuficiencia cardíaca congestiva (7).

Características psíquicas:
— Gran capacidad de estudio. Éxito académico. Perfeccionistas («niñas modelo»).
— Dependencia excesiva. Inmadurez del desarrollo. Aislamiento.
— Trastornos del humor junto con síntomas maníacos, obsesivos, compulsivos, depresivos.
— Alteraciones del patrón sueño: disminuyen las fases REM, como en los depresivos.

Alteraciones bioquímicas
Alteraciones hematológicas:
— Anemia.
— Leucopenia (neutropenia con linfocitosis relativa), pero no aumentan el riesgo de infecciones porque sólo presentan insuficiencia de la inmunidad humoral si el IMC < 60 % del normal para su edad (8).
— Trombopenia (rara).
— Disminución de la VSG y fibrinogenemia.
— Poco frecuente pancitopenia por hipoplasia de médula ósea.

Alteraciones electrolíticas:
— Vomitadoras: disminución Na+, H+ y K+ del plasma: alcalosis metabólica.
— Laxantes: disminución K+, HCO3: acidosis metabólica. Disminución de Ca++, Mg++ y fosfato por malabsorción.
— Diuréticos: alteración de la volemia y pérdida de Na+, K+, Ca++ por orina: alcalosis hipoclorémica (9).

Alteraciones de las proteínas plasmáticas:
— En la mayoría son normales, pero a veces presentan hipoalbuminemia.
— Aumento de carotenos y vitamina A.
— Aumento de amilasas por dilatación duodenoyeyunal durante la realimentación.

Otras:
— Disminución de cobre y cinc.
— Metabolismo del hierro y ceruloplasmina normales.

Bulimia
Los pacientes con bulimia nervosa (BN) tienen generalmente índices de masa corporal (IMC) normales a diferencia de aquéllos con trastorno de alimentación compulsiva (BED) que suelen presentar obesidad. Psicopatologías como la depresión son más frecuentes en ambos tipos de pacientes en comparación con otros. Además, son comunes los trastornos del metabolismo. Como los cambios cíclicos de peso pueden propiciar un incremento en la eficiencia metabólica, es concebible que los esfuerzos repetidos para perder peso induzcan un estado de conservación de la energía que promueve una ganancia de peso, lo que a su vez conduce a esfuerzos mayores para reducirlo nuevamente. Las alteraciones de la serotonina y del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal pueden estar relacionadas con decrementos de la leptina, lo cual puede contribuir a la génesis de los atracones alimentarios en la BN. Se han encontrado concentraciones séricas disminuidas de leptina, que se correlacionan negativamente con la frecuencia de los atracones.
Los patrones diurnos de secreción de leptina se encuentran alterados en pacientes que presentan episodios de alimentación compulsiva, con abolición de los aumentos normales de leptina dos horas después de la comida del mediodía. Como es de esperarse, en los pacientes obesos con trastorno de alimentación compulsiva son más frecuentes las concentraciones elevadas de leptina, que se correlacionan positivamente con el índice de masa corporal (IMC). Existen reportes de niveles elevados de neuropéptido Y (NPY), un potente estimulador del apetito, en pacientes con BN con peso normal, independientemente del IMC. También se han encontrado en pacientes con BN niveles disminuidos del neuropéptido estimulante de la gastrina (GRP), la cual es una bombesina que actúa como anorexigénico en el nivel central. Sin embargo, paradójicamente es común encontrar niveles elevados de un inhibidor del apetito como la colecistocinina-pancreocimina (CCK-PZ) que se correlaciona positivamente con el aumento de las porciones ingeridas. Se reportan asimismo aumentos séricos de beta-endorfinas, lo que sugiere un tono opioide elevado en pacientes bulímicos.
Además, aún es controversial la posible disminución de la actividad de la enzima dipeptildipeptidasa IV (DPP IV), la cual inactiva al glucagon, con lo que puede tener un impacto determinante en el control de la saciedad, y repercutir en el sistema inmune. Los niveles séricos de noradrenalina (NA) y serotonina (5-HT) se encuentran disminuidos en pacientes con BN en comparación con los individuos sanos, lo que se relaciona estrechamente con psicopatologías como la depresión. Los niveles de dopamina son similares o se encuentran disminuidos en relación con los controles. En pacientes con BN se han encontrado niveles basales disminuidos de triptófano en sangre, principal precursor de la serotonina, sin diferencias en la relación triptófano-aminoácidos neutros de cadena larga (LNAA), aun después de la ingesta de glucosa. Se han reportado ensayos clínicos que señalan que las mujeres con BN son más vulnerables a los cambios en el estado de ánimo, inducidos por una dieta deficiente en triptófano, lo que sugiere una modulación alterada de los sistemas neuronales centrales de serotonina.
Se ha encontrado una exagerada respuesta insulínica en pacientes con vómitos y atracones relativamente infrecuentes y con peso estable; respuestas insulínicas normales en pacientes que no han presentado atracones o conductas compensatorias importantes en cuatro semanas, y respuestas insulínicas sin picos en pacientes con vómitos, atracones más frecuentes y peso inestable, y sin un patrón basal de alimentación asociado con niveles elevados de cortisol plasmático. Se ha reportado también una correlación entre los niveles de glucosa en sangre y el estado de ánimo en pacientes bulímicos, pero no en los controles. Se reporta además una inducción de episodios de alimentación compulsiva entre los 10 y 60 minutos posteriores a la inyección de glucosa en pacientes bulímicos, a diferencia de los controles en quienes se encontró una reducción de dichos episodios, principalmente la ingesta de alimentos dulces.
En la BN no se presenta el aumento normal de los niveles de cortisol en la hora posterior a la comida principal. Se han reportado además anormalidades en la prueba de supresión con dexametasona. Se han demostrado marcados cambios en la función del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA), aun en ausencia de alteraciones en el peso o el índice de masa corporal. Lo anterior sugiere una activación central de la hormona estimulante de la corticotropina (CRH) y/o de factores sinérgicos, así como alteraciones en las señales que van del intestino al cerebro, las cuales se considera que acompañan a la BN y a la alimentación compulsiva en general. Los trastornos de la menstruación que también afectan a las pacientes bulímicas con peso normal, son acompañados por anormalidades en las gonadotropinas. En algunos casos, estos trastornos son comparables a los de pacientes anoréxicos con bajo peso corporal.

El síndrome de ovarios poliquísticos
El síndrome de ovarios poliquísticos es común en las mujeres con BN. En mujeres bulímicas amenorreicas se presentan niveles bajos de hormona luteinizante (LH) y respuestas alteradas a la hormona hipotalámica liberadora de la gonadotropina (GnRH) y la prolactina, así como niveles disminuidos de estradiol. Aunque se reportan niveles normales de testosterona en pacientes bulímicas, se presentan elevaciones matutinas de hormonas esteroideas periféricas, como la hidroprogesterona y los derivados androgénicos (dehidroepian-drosterona o DEA, y su producto sulfatado DHEAS). También resultan afectados el sistema inmune y los niveles de factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), los cuales pueden disminuir. Las similitudes entre el desequilibrio de los sistemas serotoninérgico, noradrenérgico y dopaminérgico y lo que ocurre en la depresión son actualmente un tema controvertido y prometedor para el abordaje preventivo y terapéutico.

Manifestaciones clínicas
Los síntomas y signos suelen ser mínimos (10). Las alteraciones físicas que se presentan en las pacientes con peso normal suelen deberse a las purgas repetidas.

Síntomas
— Debilidad y fatiga.
— Cefaleas.
— Sensación de plenitud abdominal.
— Náuseas.
— Molestias epigástricas, asociadas a esofagitis crónica.
— Hemorragias intestinales leves o moderadas, como consecuencia del vómito repetitivo.

Signos
— Alteraciones cutáneas de las manos: cambios en la piel del dorso de las manos relacionados con los vómitos autoinducidos, que pueden consistir en ulceraciones alargadas, hiperpigmentación, callosidades o cicatrices.
— Aumento de tamaño de las glándulas salivales, especialmente de la parótida.

Suele ser bilateral e indolora.
— Erosiones dentarias: suelen darse en la superficie lingual, palatal y oclusiva posterior de los dientes.
— Hinchazón de manos y pies.

Alteraciones bioquímicas
Son, fundamentalmente, alteraciones electrolíticas que se presentan de forma aguda y que son consecutivas a los vómitos y/o al uso en exceso de laxantes y diuréticos, siendo similares a las presentadas por las anoréxicas con hábitos de conducta semejantes.
Tratamiento:
El tratamiento centra en romper el ciclo de la
conducta de atracón e inducción de vómito ya que la persona generalmente reconoce que lo que hace es anormal. El tratamiento ambulatorio puede incluir técnicas de modificación de conducta y terapia individual, de grupo o familiar.
La terapia multifacético, en manos expertas, es la única solución.
Los
grupos de soporte, especializados son elemento de ayuda singular para las pacientes víctimas de la anorexia y la bulimia nervosas.

OBESIDAD
Definición:
La obesidad en la especie humana libremente definida como un aumento en la cantidad de grasa corporal es una condición clínica crónica, en general con escaso éxito en los tratamientos, debido a la actividad de muchos factores que aún no han sido identificados en su totalidad. Actualmente se considera que la obesidad se ha convertido en un serio problema en ambos sexos, principalmente debido a su alta prevalencia e incidencia (1).
El tejido adiposo fue considerado durante mucho tiempo como un reservorio de energía potencial acumulada. Sin embargo, Twomly y col.
2) en 1967 y Fehér y col.(3) en 1975, demostraron altas concentraciones de esteroides sexuales comparados con los niveles encontrados en el plasma circulante, comprobándose así que el tejido graso es capaz de almacenar y metabolizar esteroides, con especial referencia a los esteroides sexuales (4). La acumulación de la grasa visceral en mujeres premenopáusicas se asocia con un significativo aumento de los andrógenos activos circulantes preferentemente demostrables en los casos de hipertricosis- mientras que la disminución del tejido adiposo se acompaña con una evidente reducción de la androgenicidad (5). Las hormonas sexuales juegan así un importante papel en la regulación y distribución del tejido adiposo en ambos sexos.
El ovario de la mujer menopáusica ya ha dejado de producir estradiol (E2) y progesterona (Pg) y sin embargo, la concentración del E2 plasmático no desaparece en su totalidad, como resultado de la conversión de andrógenos suprarrenales -en especial de la androstenodiona- que se aromatiza a estrona (E1) y finalmente a E2 (6-8).
Stanik y col.(9) han demostrado -en hombres moderadamente obesos- una disminución de los andrógenos plasmáticos que se corrige en pocas semanas, si se logra normalizar el peso corporal. Si en cambio la obesidad progresa, se comprueba una disminución aún más evidente.
En el hombre obeso la concentración plasmática de la testosterona (T) desciende significativamente y aumenta la síntesis periférica de los estrógenos cuando se comparan los valores en hombres de peso normal y de edad similares, situación que se normaliza progresivamente con la pérdida de peso (10)(11).
La obesidad en los niños se asocia con un alto riesgo de llegar obesos a la adultez mientras que las niñas obesas con resistencia a la insulina, generalmente reducen el riesgo de la obesidad en la vida adulta (12)(13). La obesidad se ha incrementado rápidamente, con especial referencia a los adultos de ambos sexos, con un índice de masa corporal mayor de 30 kg/m2, que ha llegado a un aumento del 6% entre los años 1991-1998 (14)(15). Actualmente se considera que la obesidad resulta ser una de las amenazas más importantes que pueden desarrollarse en la especie humana, teniendo en cuenta que alrededor de 300.000 fallecimientos ocurren anualmente en los Estados Unidos, disminuyendo la expectativa de vida entre 3 a 13 años, con un significativo aumento de la diabetes, la enfermedad coronaria y el cáncer mamario (16-18).
En resumen, el dilema -conflicto o disyuntiva- de la obesidad, en ambos sexos, comprueba que el tejido adiposo es capaz de concentrar y metabolizar esteroides sexuales, con especial referencia a la androstenodiona, transformándola en estrona (E1), estradiol (E2) y testosterona (T).

La hormona de crecimiento en la obesidad
La hormona de crecimiento (HC) -growth hormone (GH) es un polipéptido anabólico secretado por la hipófisis anterior en forma pulsátil, siendo el ejercicio físico un importante estímulo para su secreción. La edad y la obesidad se asocian con una significativa reducción en la secreción de la HC y esta deficiencia induce un marcado y progresivo aumento del tejido adiposo en adultos de ambos sexos (19-25).
Recientemente Pijl y col. (26), demuestran que mujeres premenopáusicas con obesidad visceral, se asocian con una importante supresión de la secreción diaria de HC.
En niños y adultos con deficiencia o insensibilidad a la HC se comprueba un significativo aumento de la grasa corporal, osteopenia, anormalidades en los niveles circulantes de la glucosa y de los lípidos y un aumento de complicaciones cardiovasculares (27-31). Por el contrario, el tejido adiposo se reduce en pacientes acromegálicos con valores elevados de la HC (32).
La globulina ligadora de andrógenos y estrógenos en la obesidad
La globulina ligadora de los andrógenos y estrógenos activos (GLAE), descrita en 1966 por Mercier-Bodard y col.(33) como SHBG -sex-hormone-binding globulin-, disminuye significativamente con el aumento del peso corporal. Otros nombres fueron propuestos para identificar esta proteína: TeBG: testosterone-estradiol binding globulin, PLT: protéine de liaison de la testostérone (PLT), y otros. En castellano se ha preferido llamarla globulina ligadora de andrógenos y estradiol, GLAE (34-36).
La GLAE circulante es capaz de unir y transportar, en condiciones normales, esteroides sexuales altamente activos como la dihidrotestosterona (DHT), la testosterona (T) y el estradiol (E2), resultando significativamente disminuídos en mujeres con obesidad central o "androide". En ambos sexos, el descenso de los valores de la GLAE plasmática se repite constantemente con el aumento del peso corporal y se puede comprobar que la hiperinsulinemia juega un muy importante papel para reducir la concentración circulante de la GLAE (37). Se considera que una disminución moderada del peso corporal se asocia con un aumento en la concentración circulante de la GLAE y una dieta vegetariana pobre en grasas, especialmente con productos derivados de la soja (38)(39).
En la mujer obesa premenopáusica la disminución del tejido adiposo visceral se acompaña de una significativa disminución de la actividad de los andrógenos. En la mujer menopáusica con obesidad central, la acumulación del tejido adiposo tiende a presentar un perfil hormonal de tipo androide, generalmente asociado con una mayor densidad mineral ósea (40). El tratamiento con antiandrógenos es capaz de reducir parcialmente la resistencia a la insulina periférica, aumentando así la proporción y actividad de la GLAE circulante (41-43). En la obesidad glúteo-femoral las consecuencias metabólicas son comparativamente escasas y los efectos endocrinos resultan directamente ligados al exceso del tejido adiposo. En la obesidad abdominal -en cambio- los efectos endocrinos reflejan consecuencias muy importantes: a) resistencia a la insulina e hiperinsulinemia, b) aumento de la cantidad y actividad de los factores de crecimiento insulin-análogos, con especial referencia al IGF-I, por su significativa ubicuidad, c) aumento en la concentración plasmática de andrógenos activos, con una muy importante reducción de la GLAE plasmática y un significativo aumento del E2 y de la T "biodisponibles". En ambos sexos, el dilema de la obesidad -con un índice de masa corporal mayor de 30 kg/m2- adquiere generalmente una tendencia a mantener o aumentar su peso con sucesivas e importantes modificaciones hormonales, tanto en el plasma como a nivel de los tejidos efectores correspondientes.
El carcinoma mamario y/o endometrial en la obesidad
Ya en 1964, De Waard y col.(44) demuestran que el exceso del tejido adiposo en mujeres menopáusicas con obesidad central- generalmente se relaciona con el riesgo de cáncer mamario, observación aceptada por varios grupos de investigadores (45-60). Se ha demostrado también que las mujeres con obesidad central se asocian con un aumento en la incidencia del carcinoma endometrial, con una mayor concentración plasmática de la T y del E2 "biodisponibles", mientras que las mujeres con obesidad "baja" muestran sólo un incremento de los valores plasmáticos de la estrona (E1).
Los llamados factores de crecimiento insulín-análogos (IGF-I) e (IGF-II) son péptidos que estructuralmente pueden actuar -junto con la HC- como mediadores para promover la duplicación celular a través de mecanismos autocrinos y paracrinos (61). Los IGFs circulan en el plasma unidos por lo menos a seis proteínas portadoras, codificadas en inglés como IGFBP-I, IGFBP-2, IGFBP-3, IGFBP-4, IGFBP-5 e IGFBP-6. Esta familia incluye además otras proteínas relacionadas, capaces de transportar los IGFs, pero con escasa afinidad (62). Cuando disminuye la concentración de los IGFBPs aumenta la actividad de los IGFs, especialmente a nivel de la mama, endometrio y colon. Pekonen y col.(63) han demostrado que el receptor del IGF-I junto con los correspondientes IGFBPs son más abundantes en la zona tumoral cuando se los compara con zonas "normales" adyacentes a la mama. Finalmente, Lee y col. (64) han demostrado que el E2 y el IGF-I aumentan sinergísticamente la proliferación de las células en el cáncer mamario y Hankinson y col.(65) concluyen que la determinación de los valores circulantes del IGF-I, puede indicar un riesgo de cáncer mamario, especialmente en mujeres premenopáusicas.
La leptina en la obesidad
La leptina, producto del gen ob -descrita por Zhang y col. (66) en 1994- es un péptido circulante de 16 kDalton, con control neuronal de la grasa corporal que se correlaciona positivamente con el grado de obesidad, se expresa en el tejido adiposo y actúa principalmente a nivel cerebral (67)(68). Las células del tejido adiposo blanco son la principal fuente de síntesis de la leptina y de su correspondiente receptor.Su ausencia se considera como la principal causa de la obesidad mórbida.
Se ha demostrado también que los valores circulantes de la leptina son más altos en las mujeres obesas cuando se los compara con grados de obesidad semejantes a los estudiados en hombres. Los niveles circulantes de leptina se correlacionan positivamente con el grado de obesidad (69). El receptor de la leptina (RL) se expresa especialmente en el núcleo arcuato hipotalámico (70)(71).
El síndrome de Cushing con obesidad -en mujeres y hombres- se expresa con un significativo aumento del cortisol y de la insulina, frecuentemente asociados con valores elevados de la leptina circulante (72). Los hombres con hipogonadismo presentan una elevada concentración de leptina en el plasma, que se normaliza cuando se les administra la T (73-75).
Shina y col.(76) han demostrado un significativo aumento de la leptina circulante "biodisponible" -de alta actividad- en sujetos obesos cuando se los compara con normales. Se ha comprobado también que los valores de la leptina, en pacientes con deficiencia de la HC en ambos sexos, aumentan significativamente y disminuyen luego durante el tratamiento con HC (77)(78). La expresión del gen de la leptina está regulada por una variedad de hormonas y factores de crecimiento, demostrando que el estradiol induce mientras que los andrógenos tienden a inhibir la producción de la leptina (79-81). Las mujeres mantienen también un nivel de la leptina circulante mayor que el observado en hombres (82-84), aunque está probado que en la menopausia los niveles de la leptina disminuyen, especialmente en mujeres obesas (85). Morberg y col. (86) concluyen que la leptina juega un importante rol a nivel del metabolismo óseo en varones con o sin obesidad.
Recientemente J. Ren (87) considera que la leptina puede -en un rango fisiológico- regular la función cardiovascular, mientras que elevados niveles de esta hormona puede ser un marcador para estimular enfermedades cardiovasculares. Cowley et al. (88) han demostrado que la administración de la leptina en seres humanos con deficiencias de esta hormona, producen una evidente disminución de la obesidad, siendo los núcleos arcuatos hipotalámicos los sitios más importantes de los receptores de la leptina.
Tipos/ Clasificación
Existen, básicamente, dos tipos de obesidad:
1. Obesidad androide: consiste en una acumulación excesiva de grasa a nivel del abdomen (tronco). Más común en varones, este tipo de obesidad está muy ligada al desarrollo de las enfermedades cardiovasculares, la diabetes mellitus tipo II y la hipertensión. Sin embargo, responde bien a un incremento de gasto energético debido al ejercicio físico.
2. Obesidad ginecoide: consiste en una acumulación excesiva de grasa a nivel de glúteos y muslos. Más común en mujeres. Este tipo de obesidad no se encuentra tan relacionada con el riesgo de desarrollar las enfermedades que hemos nombrado, pero responde peor que la obesidad androide al gasto de energía debido al ejercicio físico.
Causas
Los especialistas señalan que es porque: 1º) las personas de los países industrializados y en vías de desarrollo, en general, cada vez gastan menos energía porque cada vez es necesario un menor esfuerzo físico en el trabajo, en el transporte y en las actividades diarias. Este menor gasto energético diario, para que no se acompañe de una ganancia de peso graso, debería ir asociado de un menor consumo de calorías; y 2º) sin embargo, existe una tendencia generalizada a consumir excesivamente alimentos ricos en grasa que contienen muchas calorías. Todo ello, inevitablemente, se ha traducido en un incremento de los índices de obesidad en estos países.
Patofisiología
El peso de una persona depende de su equilibrio energético durante un período prolongado de tiempo. ¿Qué quiere decir equilibrio energético?. El equilibrio energético de nuestro organismo se puede comparar con una balanza; en uno de los platillos se acumulan los alimentos que ingerimos diariamente, cada uno con sus calorías, y en el otro se colocan todas las calorías gastadas por nuestro organismo en ese tiempo, desde las calorías necesarias para que un organismo siga vivo cuando está en reposo (o metabolismo de reposo), o las gastadas por las actividades de la vida diaria como el trabajo o el ejercicio físico, hasta las que el organismo necesita para digerir los alimentos que comemos (o efecto térmico de los alimentos). En definitiva, si la balanza habitualmente se inclina hacia el lado de los alimentos que esa persona come, querrá decir que está ingresando más calorías de las que "quema" y, por lo tanto, engordará. Ejemplo:
Si habitualmente las calorías ingeridas y las gastadas son similares, nuestro peso permanece estable. Si en una época dada quemamos más calorías de las que ingerimos, nuestro peso tiende a la baja. A esto se conoce como equilibrio energético negativo y puede suceder porque, por ejemplo, nuestra actividad laboral es físicamente muy exigente, nos ha dado por hacer más ejercicio físico y/ o estamos haciendo una dieta. Pero si habitualmente comemos más calorías de las que quemamos o durante una época, aunque comemos básicamente lo mismo, hacemos una vida más sedentaria (equilibrio energético positivo), enseguida nos daremos cuenta que nuestro peso aumenta.
Como regla general, se dice que ganamos medio kilo de grasa por cada exceso de 3500Kcal. Por ejemplo, una persona que habitualmente tiene un pequeño balance energético positivo (el lunes: +140Kcal; el martes: +60Kcal; el miércoles: +390Kcal; el jueves: +110Kcal,…), cuando día a día haya acumulado +3500Kcal habrá almacenado en su organismo unos 450g de grasa.
Tratamiento
El tratamiento de la obesidad se basa principalmente en tres pilares: 1º una dieta hipocalórica, 2º un programa de modificación de hábitos de vida (dejar el coche en casa, etc), y 3º realizar ejercicio físico de forma regular. Con ello se consigue el objetivo fundamental, que al final de cada día en el organismo se produzca un equilibrio energético negativo; es decir, que las calorías que se han consumido en todo el día superen a las que se han ingresado. ¿Cómo puede conseguir este equilibrio energético negativo?:
- Comiendo lo mismo, pero haciendo ejercicio regularmente.
- Comiendo menos y no haciendo ejercicio físico.
- Comiendo menos y, al mismo tiempo, haciendo ejercicio físico regularmente.







RECOMENDACIONES:
Al tratarse de aquellas patologías causadas por anormalidades en sistemas enzimáticos implicados en el metabolismo intermediario.
Las anormalidades pueden ser congénitas o adquiridas. Las congénitas son producidas por alteraciones genéticas que van a dar lugar a enzimas defectuosas (errores congénitos del metabolismo), mientras que las adquiridas son debidas a enfermedades de órganos endocrinos o al fallo de órganos metabólicamente activos. En las enfermedades metabólicas hereditarias el diagnóstico precoz es importante para conseguir un tratamiento efectivo.
Podemos dar las siguientes recomendaciones, dada la frecuencia del déficit de anomalías encontradas en el estudio y su repercusión en la respuesta al tratamiento con eritropoyetina recombinante humana se recomienda realizar el estudio del metabolismo general a estos pacientes antes de
la administración de la terapia hormonal.
Así mismo un uso de alimentos balanceados, para que el metabolismo mantenga un tendencia equilibrada y no haya desbalances en el sistema.
Hacerse chequeos médicos, para poder saber sobre su glucosa cada 15 días.



CAPITULO III
METODOLOGÍA DE LA INVESTIGACIÓN

3. FROMULACIÓN DE LAS HIPOTESIS Y VARIABLES

3.1. HIPOTESIS.
Si se emplean técnicas de una dieta balanceada y una rígida evaluación medica, se puede dar un buen desempeño en el metabolismo..

4.1.1. Hipótesis General:
· Conocer tratamientos y prevenciones contra las enfermedades metabólicas.

4.1.2. Hipótesis Específicas:
· Conocer y describir los aspectos básicos sobre la enfermedad..
· Describir aspectos fundamentales sobre el metabolismo.
· Generar culturas de alimentación natural sin mucha toxina.




CONCLUSIÓN:
En conclusión, el metabolismo influye directamente sobre el aumento o disminución del peso ya que en enfermedades relacionadas con el desequilibrio del metabolismo, el peso se ve aumentado o disminuido, un ejemplo de ellos está en las personas con hipotiroidismo (el metabolismo disminuye, por lo tanto la persona engorda) y el hipertiroidismo (el metabolismo aumenta, por lo tanto la persona adelgaza).
Las alteraciones fundamentales del metabolismo del hierro encontradas en pacientes examinados fueron el déficit absoluto seguido de la anemia de los estados inflamatorios crónicos.
Se comprobó mediante los exámenes hematológicos generales la existencia de una anemia normocrómica en los pacientes, índice de saturación de la transferrina disminuidos.
En la mayoría de los pacientes estudiados se observó una depleción importante.
Hubo una adecuada correlación entre el estado de los depósitos medulares clasificados y un abuso excesivo de alimentos en los pacientes antes de esto, así es como da un ser humano a enfermedades del metabolismo estudiado.





1 comentario:

Bq.Karla MH dijo...

la informacion esta excelente, pero creo que faltaria anexar las fuentes bibliográficas de donde la obtuviste.